史上最暢銷的21個藥品，你認(rèn)識幾個？（上）
日期：2018/11/17
20世紀(jì)90年代，是創(chuàng)新藥飛速發(fā)展的黃金時代，很多重磅產(chǎn)品在那個年代誕生，很多制藥巨頭也在那個年代形成?！端幨驴v橫》統(tǒng)計了全球藥品銷售額，并建立了數(shù)據(jù)庫。通過數(shù)據(jù)對比和篩選，得出21個累積銷售額超過500億美元的超級重磅炸彈。然而本文并非是要盤點這些超級重磅炸彈，而是要通過這些重磅炸彈反向研究各大制藥巨頭的發(fā)家歷程和運作模式，本文為觀點性文章，僅供參考。
1
立普妥（阿托伐他?。鄯e銷售額1520億美元
上世紀(jì)70年代日本學(xué)者培養(yǎng)紅曲霉獲得洛伐他汀從而開啟了HMG-CoA還原酶抑制劑的篇章，因為降脂效果優(yōu)越，不良反應(yīng)小，他汀類迅速成為研究的熱門。
FDA自1988年批準(zhǔn)洛伐他汀之后，相繼又批準(zhǔn)了辛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀，而阿托伐他汀已經(jīng)是FDA批準(zhǔn)的第五個HMG-CoA還原酶抑制劑。
立普妥于1996年獲批，1997年上市，2006年達(dá)銷售峰值，為138.3億美元。截止目前，立普妥已經(jīng)為輝瑞累積創(chuàng)下1520億美元的營收。
阿托伐他汀為輝瑞帶來的營收還不止是單方的立普妥，復(fù)方的Caduet也為輝瑞帶來40億美元的銷售額。遙想立普妥上市前的輝瑞，盡管有絡(luò)活喜和硝苯地平控釋片等重磅品種，但總銷售額也就100億美元左右。
直到2000年，輝瑞吃掉華納-蘭伯特后的藥品總銷售額也只有225億美元，沒有立普妥，輝瑞就不一定能吃掉法瑪西亞和惠氏成為當(dāng)今第一大藥企，因此立普妥的藥王地位當(dāng)之無愧。
2
修美樂（阿達(dá)木單抗），累積銷售額1159億美元
修美樂是一個TNF抑制劑，最早由BASF pharma開發(fā)，是一個全人源化的單克隆抗體。阿達(dá)木單抗的研發(fā)歷程可追溯到1993年，2002年獲批，2003年開始在美國銷售。
在隨后的幾年里，阿達(dá)木單抗相繼獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等免疫性疾病，因為療效好，不良反應(yīng)小，阿達(dá)木單抗迅速引爆了免疫性疾病的治療需求，并且成為多個治療領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)。阿達(dá)木單抗是一個奇葩，也是一個全能型選手，是一個可遇而不可求的藥王。
盡管立普妥已經(jīng)創(chuàng)造了神話，但立普妥的神話很快就要被修美樂打破。預(yù)計再過2年時間，修美樂將取代立普妥成為新一代的藥王。
修美樂從2003年上市至今的累積銷售額已經(jīng)達(dá)到1159億美元，而且很多分析師預(yù)測阿達(dá)木單抗的銷售額尚未達(dá)到峰值，后期還將進一步增加。如果分析師的預(yù)測正確，修美樂的累積銷售額可能接近或達(dá)到2000億美元。
3
類克（英夫利昔單抗），累積銷售額1051億美元
英夫利昔單抗于1998年獲得FDA批準(zhǔn)用于多種免疫性疾病治療，其靶點與阿達(dá)木單抗相同，適應(yīng)癥也幾乎相同，但英夫利昔單抗是一種嵌合型抗體，相對阿達(dá)木單抗而言，免疫原性更強，而且需要靜脈注射。
英夫利昔單抗最早由Centocor開發(fā)，1999年強生收購Centocor將英夫利昔單抗收入囊中。除了強生，其他兩家合作開發(fā)公司為先靈葆雅和第一三共，三家公司分別在全球不同地區(qū)銷售。
因為免疫性疾病具有非常大的治療需求，因此類克也是最吸金的產(chǎn)品之一。1999年類克在美國開賣，2017年全球總銷售額仍有82億美元，盡管該產(chǎn)品銷售額已經(jīng)出現(xiàn)了下滑，但累積銷售額仍有望達(dá)到1500億美元。
強生是類克最大的收益者，15年前強生制藥部門的總銷售額172億美元，而2017年已經(jīng)達(dá)到362億美元，而類克是主要的拉動因素。
盡管英夫利昔單抗與阿達(dá)木單抗有“既生瑜，何生亮”態(tài)勢，但強生還是將類克的市場效應(yīng)做到最大化，其后的市場推廣策略值得后人學(xué)習(xí)。
4
舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），累積銷售額1002億美元
舒利迭是一種糖皮質(zhì)激素氟替卡松與長效β受體激動劑沙美特羅的復(fù)方制劑，是吸入劑中市場最大的一類治療組合。舒利迭于1999年開始銷售，2013年達(dá)峰值，為82.4億美元。
全球有3.3億哮喘患者和3.2億COPD患者，因為這兩種疾病都需要長期用藥，而且舒利迭是疾病控制最理想的產(chǎn)品之一。盡管舒利迭的銷售額已過峰值，但從當(dāng)前的市場表現(xiàn)來看，累積銷售額觸及1200億美元的潛力依然存在。
與輝瑞不同的是，GSK是傳統(tǒng)制藥巨頭，擁有健全的研發(fā)團隊，成功上市的新藥數(shù)量至今還是世界第一。早在1996年，GSK的銷售額就已經(jīng)達(dá)到150億英鎊，按照當(dāng)年的平均匯率換算，約合240億美元，實力超過當(dāng)年的默沙東，但遺憾的是GSK并沒有抓住時代的東風(fēng)，盡管舒利迭為GSK帶來1000億美元的營收，GSK在制藥的世界里并未掀起更大的波瀾。
GSK90年代銷售額變化（GSK年報，2000年）
5
Epogen/Procrit（促紅素），累積銷售額970億美元
促紅素由安進研發(fā)，但陷入財務(wù)危機的安進，無奈之下找到強生，希望以EPO的非CKD型貧血的用途為代價換取強生的投資。
經(jīng)過專家的評估，強生同意以1000萬美元的代價與安進展開合作，條件是EPO在美國的非透析引起的貧血用途權(quán)益和歐洲地區(qū)獨家銷售權(quán)益。截止2017年，安進的EPO銷售額達(dá)472億美元，而強生為498億美元，兩家公司銷售額合計970億美元。
盡管安進開發(fā)出促紅素這樣的史詩級藥物，但因為官司和專利戰(zhàn)而差點破產(chǎn)，最終安進開發(fā)出阿法達(dá)貝泊?。ˋranesp）擺脫了強生的糾纏，通過促紅素和非格司亭兩個產(chǎn)品成為美國最大的生物技術(shù)公司，
通過近20次的并購，產(chǎn)品線得到了收貨了依那西普、地諾單抗單抗等重磅產(chǎn)品，坐上了全球最大生物技術(shù)公司的寶座。安進是一個傳奇的公司，從誕生到成為全球前十巨頭近用了30多年時間。
6
波立維（氯吡格雷），累積銷售額890億美元
氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，于1999年在美國上市，因具有非常優(yōu)良的抗血栓作用，而且出血風(fēng)險較低，上市以來，極受心腦科醫(yī)師的歡迎，相繼被寫進多個國家的治療指南。
波立維于2008年達(dá)到銷售額峰值，為98.4億美元，截止目前，波立維已經(jīng)為賽諾菲帶來890億美元的銷售收入。其實賽諾菲也是制藥界的暴發(fā)戶之一，1998年賽諾菲的銷售額只有40億歐元，2001上漲到65億歐元，其中驅(qū)動因素就是波立維，波立維銷售額的高速增長為賽諾菲收購安萬特打下了強有力的基礎(chǔ)。
波立維是為數(shù)不多的在中國也暢銷的超級重磅炸彈之一，盡管專利已經(jīng)到期，但該產(chǎn)品在中國卻非常受歡迎，銷售額仍高速增長。2017年波立維在中國區(qū)的達(dá)8.56億美元，同比增長8000萬美元。
賽諾菲90年代的銷售變化（賽諾菲年報，1999年）
7
美羅華（利妥昔單抗），累積銷售額888億美元
美羅華是首個治療癌癥的單克隆抗體，靶點為CD20，是一種嵌合型IgG1抗體，利妥昔單抗最早由Idec pharma開發(fā)，1996年該公司與基因泰克簽署合作協(xié)議共同開發(fā)該產(chǎn)品，1997年FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Wegener氏肉芽腫和顯微鏡多血管炎治療。
利妥昔單抗的銷售額約六分之五來自腫瘤，六分之一來自免疫，銷售額峰值發(fā)生在2014年，為75.5億美元。截止目前利妥昔單抗的累積銷售額已達(dá)888億美元（2002年以后只統(tǒng)計羅氏），盡管核心專利即將在2018年到期，但在未來3年內(nèi)，利妥昔單抗的總銷售額有望保持在50億美元以上，累積銷售額超過1000億美元只是時間的事。
羅氏是最早押注單抗的制藥巨頭之一。在90年代初，第一代單抗因免疫原性太強而被迫退市，給單抗行業(yè)造成巨大的打擊，但羅氏毅然選擇支持基因泰克堅持從事單抗藥物的開發(fā)。
在90年代，羅氏的藥品銷售額不足100億美元，面對燒錢的單抗幾乎就是一種豪賭。但事實證明羅氏的豪賭并沒有賭錯，進入21世紀(jì)以后，羅氏旗下的幾個單抗藥物和其他生物制品開始漸漸斬頭露角，2003年羅氏的藥品銷售額達(dá)到210億瑞士法郎，約合156億美元。
隨著美羅華、赫賽汀和阿瓦斯汀的暢銷，羅氏在制藥巨頭里的地位逐步上升，市值一度超過輝瑞，緊逼強生。而歸根結(jié)底，羅氏的成功源于對制藥行業(yè)發(fā)展方向的清晰認(rèn)識。
羅氏90年代的銷售額變化（羅氏年報，2003）
8
恩利（依那西普），累積銷售額884億美元
依那西普是一種重組TNFα受體融合蛋白，盡管很多人把它歸為單抗，但筆者認(rèn)為它與單抗有本質(zhì)的區(qū)別?；蛟S它融合了抗體的Fc片段，但不具備抗體的抗原識別能力。
依那西普于1998年獲得FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑塊銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 。
依那西普是2017年最暢銷的藥物之一，安進、輝瑞和武田三家公司的共同銷售達(dá)82億美元。截止目前，恩利的累計銷售額已達(dá)884億美元，盡管biosimilar已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，但累計銷售額超過1000億美元是必然的事，只是時間的問題。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功讓安進收割了近1500億美元的銷售收入，一度讓安進銷售額排名逼近前十，成為美國四大生物基因公司的領(lǐng)頭羊。
經(jīng)過多年橫向發(fā)展，安進已經(jīng)形成完整的產(chǎn)品線，逐步降低對單個產(chǎn)品的銷售額依賴，抵抗風(fēng)險的能力逐步增強。相比之下，新基、百健艾迪的這種能力就要差一些，基因泰克盡管很強，但也沒有逃過被收購的命運。
9
赫賽?。ㄇ字閱慰梗?，累積銷售額792億美元
曲妥珠單抗于1998年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，是一種重組DNA衍生的人源化的IgG1抗體，含人的框架區(qū)及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區(qū)，可選擇性地作用于人表皮生長因子受體2 ( HER2 ) 的細(xì)胞外部位。
赫賽汀是FDA批準(zhǔn)的首個用于實體瘤治療的單克隆抗體，適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與紫杉醇類藥物合用治療未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。自上市以來，赫賽汀銷售額一路飆升，2017年銷售額超過70億美元，累積銷售額達(dá)792億美元。
盡管赫賽汀的biosimilar已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，但是2017年FDA批準(zhǔn)neratinib用于早期HER2陽性乳腺癌輔助治療，該產(chǎn)品的上市有望增加赫賽汀的臨床應(yīng)用，因此赫賽汀在3年內(nèi)銷售額有望維持在50億美元以上，累積銷售額有望達(dá)到1000億美元。
10
阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗?，累積銷售額712億美元
貝伐珠單抗于2004年獲得FDA批準(zhǔn)，是一個人源化的IgG1單抗，靶點為VEGF，獲批適應(yīng)癥包括直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、腎細(xì)胞癌和宮頸癌等。
因為適應(yīng)癥廣泛，對多種腫瘤都有很好的療效，阿瓦斯汀迅速成為一個重磅炸彈，上市后的第一個完整銷售年收益就超過10億元，最高年銷售額超過70億美元。
在羅氏的三大超級重磅炸彈中，阿瓦斯汀是唯一一個最初就由基因泰克研發(fā)的品種。雖然阿瓦斯汀比赫賽汀和美羅華獲批時間更晚，但安進的biosimilar已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，盡管如此，三年內(nèi)很難對阿瓦斯汀造成正面挑戰(zhàn)，阿瓦斯汀的累積銷售額依然有望超過900億美元，甚至達(dá)到1000億美元。
未完待續(xù)~
信息來源：醫(yī)藥云端工作室 |
