從1910年開(kāi)始，科學(xué)家們通過(guò)大量的人體生理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)了血小板的一些秘密。比如，在沒(méi)有任何疾病的情況下，血小板的數(shù)量在任何個(gè)體中都是保持相對(duì)穩(wěn)定的[8,9]；再比如，健康的個(gè)體之間血小板的數(shù)量也并不是完全相同而是變化很大（140×109/L -450×109/L）[10]……
而這些種種結(jié)果也都在表明著一種可能：血小板的生成或許是受某些因素調(diào)節(jié)的。不過(guò)“可能”終歸只是一種猜測(cè)而已，怎么找到它，卻是一個(gè)值得思考的問(wèn)題。
1948年，促紅細(xì)胞生成素（EPO）的發(fā)現(xiàn)給試圖尋找調(diào)節(jié)血小板生成的科學(xué)家們帶來(lái)了一絲希望。既然血液中存在一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的EPO，那是不是同樣也存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的因子呢？
就在大家很不確定的時(shí)候，1958年一位叫Endre Kelemen的匈牙利血液學(xué)家站了出來(lái)，信誓旦旦地宣布了血液中一定存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的促血小板生成素（TPO）[11]。
▲ Endre Kelemen
不過(guò)要怎么找到它呢？
這在科學(xué)家們看來(lái)并不是什么世紀(jì)大難題，畢竟EPO的提純方法已經(jīng)擺在那里了嘛。既然兩者同樣存在于血液里，又同樣為促血生成因子，那按照提純EPO方法來(lái)提純TPO不就行了。
可惜天不如人愿，提純TPO的工作并沒(méi)有他們想像的那么簡(jiǎn)單！從動(dòng)物的尿液里提取了多次之后，科學(xué)家們最終都失敗了[12]。
這到底是怎么回事呢？難道科學(xué)家們的想法錯(cuò)了？這對(duì)于他們來(lái)說(shuō)也是百思不得其解的問(wèn)題。不過(guò)現(xiàn)在看來(lái)，這些現(xiàn)象并不難解釋。
首先，肝臟才是產(chǎn)生TPO的主要部位，雖然腎臟也能產(chǎn)生，但是畢竟量少；其次就是EPO和TPO兩者的分子大小了，EPO的分子量是18kD，TPO是94kD，所以EPO能簡(jiǎn)單地通過(guò)腎臟過(guò)濾，而TPO卻不行[13]；最后，再來(lái)說(shuō)一說(shuō)兩者的濃度，正常情況下TPO的濃度是EPO濃度的千分之一[14,15]，就算前面兩點(diǎn)都行得通，那從等量的尿液里提取出TPO來(lái)也是難上加難的事呀。
從尿液里提純TPO的方法失敗了，那還有什么其他辦法嗎？科學(xué)家們也是一籌莫展。提純TPO的工作像是被人點(diǎn)了穴一樣，再也沒(méi)了什么動(dòng)靜。
30年后，直到1992年，科學(xué)家在一只患有骨髓增生性白血病的小鼠身上發(fā)現(xiàn)了原癌基因c-mpl后，TPO的研究才取得了巨大的進(jìn)展。
有時(shí)候科學(xué)還挺奇妙的，看似一個(gè)不相關(guān)的發(fā)現(xiàn)卻能對(duì)另一個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)生催化作用。而這一切的一切都要感謝一只老鼠。
1992年，研究人員在一只感染了骨髓增生性白血病病毒（MPLV）的小鼠身上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)原癌基因c-mpl[16,17]。原癌基因多了去了，這個(gè)原癌基因有什么特別之處呢？
原來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)這個(gè)原癌基因編碼的c-Mpl蛋白具有與TPO受體相同的所有特征[18]。既然一把鎖只能配一把鑰匙，那找到c- Mpl的配體是不是就能找到相應(yīng)的TPO了？
▲ 插畫(huà)：奇點(diǎn)插畫(huà)師王爽
于是順著這個(gè)思路，研究人員猜想c-Mpl配體應(yīng)該就是TPO了。這下好說(shuō)了，那就直接找c-Mpl配體唄。知道了c-mpl基因，想要找到c-Mpl配體還不是順藤摸瓜的事嘛。
研究人員首先通過(guò)基因克隆技術(shù)克隆出了大量的c-mpl基因，然后讓其表達(dá)出c-Mpl蛋白，這樣一來(lái)不就能找到大量的c-Mpl配體了嘛。
看似簡(jiǎn)單的事情，當(dāng)真做起來(lái)卻沒(méi)那么容易。從開(kāi)始克隆c-mpl基因到最后找到c-Mpl配體，科學(xué)家們用了整整兩年的時(shí)間。
c-Mpl配體是找到了，那它到底是不是TPO呢？科學(xué)家又進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)。
研究人員將c-Mpl配體加入到剔除了巨核細(xì)胞集落刺激因子（MEG-CSF）（一種可以調(diào)節(jié)巨核系祖細(xì)胞的生長(zhǎng)的因子）的血小板減少的血漿中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血小板的數(shù)量確實(shí)升高了。
沒(méi)錯(cuò)，c-Mpl配體就是TPO了！
TPO提取的成功，吸引了許多實(shí)驗(yàn)室前來(lái)研究并分離、提純TPO，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室都失敗了，最終只有5家獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室取得了成功[19-21]，其中有美國(guó)的安進(jìn)公司（全球最大生物制藥企業(yè)之一）和基因泰克公司（生物醫(yī)藥領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)者）。
