深度研報：醫(yī)藥行業(yè)已瀕臨致命衰退！
日期：2018/6/3
作者Kelvin Stott，系諾華制藥公司的研發(fā)組合投資管理經(jīng)理
第一部分：行業(yè)已面臨致命的衰退
像許多行業(yè)一樣，制藥公司的商業(yè)模式從根本上依靠有成效的創(chuàng)新，通過為患者提供更多利益而創(chuàng)造價值。此外，可持續(xù)的增長和價值的創(chuàng)造依賴于穩(wěn)定的研發(fā)效率和正數(shù)的投資回報率，以此方可推動未來的收入，并將收入重新投入研發(fā)。然而，近年來，一個現(xiàn)實越來越清晰：制藥業(yè)在研發(fā)效率方面下滑嚴重，存在著嚴重的問題。
很多分析師（主要有德勤和BCG）都試圖用投資的內(nèi)部收益率（IRR）來衡量大型制藥公司的研發(fā)生產(chǎn)率，但在每個案例里，分析都是高度復雜和令人費解的（因此存在疑問），因為它取決于許多詳細的假設和個別產(chǎn)品層面的前瞻性預測。在這里，我首次引入了一種更簡單、更健全的方法來計算制藥公司在研發(fā)方面的投資回報，這種方法以業(yè)內(nèi)真實的歷史損益數(shù)據(jù)為基礎，而這些數(shù)據(jù)非?？煽亢驮敱M，并易于獲取。這一新的分析證實了其他分析師的結(jié)論，即整個制藥行業(yè)的處于下滑之中，但在本文中我也探討了潛在的驅(qū)動因素，并做出具體預測：即整個行業(yè)已瀕臨致命的衰退。
一種測算研發(fā)效率/內(nèi)部收益率（IRR）的簡單新方法
制藥公司的業(yè)務模式主要包括對研發(fā)進行一系列的投入，若干年后，這些產(chǎn)品投放市場時將會產(chǎn)生回報，作為這些投資的利潤。然而，由于每種產(chǎn)品的投資和收益都是多年分期付諸實施，也并不是所有的產(chǎn)品都投入市場，情況比較復雜。實際上，絕大多數(shù)產(chǎn)品根本不能上市與客戶見面，它們會失敗在研發(fā)的不同階段，并產(chǎn)生投入成本。
現(xiàn)在我們可以通過僅考慮行業(yè)整體的平均投資回報率來大大簡化這一情況，而這也是我們最感興趣的。我們簡單地假設，任意一年的所有利潤都來自上一年度的投資，這兩年即為平均投資周期，即從研發(fā)投入的中期到銷售高峰期。恰好，制藥企業(yè)平均投資周期相對穩(wěn)定和明確，因為一個新藥標準的專利期固定為20年，而且從歷史數(shù)據(jù)看，從始至終的研發(fā)周期穩(wěn)定在約14年左右。因此，平均投資期約13年，從研發(fā)階段的中期后有7年，再加上另外6年來達到銷售的高峰期，隨后專利到期，排他性保護消失。
對這種方法，人們可能會存在一個潛在的爭論，那就是一個項目研發(fā)后期的支出往往要比研發(fā)前期多出許多倍。盡管如此，我們必須記得，我們在前期投入的項目數(shù)量要比研發(fā)后期多得多，這是研發(fā)管線的一個自然屬性。因此，總研發(fā)投入在整個研發(fā)時間表上的實際表現(xiàn)為均勻分布的狀態(tài)。而且，正如我下面所顯示的那樣，在任何情況下，計算出的回報對于這個單一假設也不是很敏感。
在我們用這個簡單的方法計算投資回報之前，還有一個小而重要的細節(jié)需要記?。貉邪l(fā)投資的凈收益不僅包括由此帶來的利潤（EBIT），還包括未來的研發(fā)成本。這是因為未來的研發(fā)支出是以前投資創(chuàng)造的利潤的可選用途。
因此，現(xiàn)在我們可以將平均投資回報率（IRR）計算為這三者的年復合增長率：過去的研發(fā)投資、由此產(chǎn)生的利潤（EBIT）、并加上未來的研發(fā)成本，如下圖所示，來自EvaluatePharma的行業(yè)損益數(shù)據(jù)：
現(xiàn)在我們得到以下一個簡單的公式來計算任何一年制藥企業(yè)研發(fā)的內(nèi)部收益率（IRR）x：
IRR(x) = [ (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x) ]^(1/c) - 1
其中c是平均投資期13年。
新藥研發(fā)的投資回報正在迅速下降
應用這個簡單的公式去擬合由EvaluatePharma匯總的多年損益數(shù)據(jù)，我們可以看到下圖所示的下降趨勢，這與德勤和BCG發(fā)布的報告完全一致：
從這個分析中看到的最可怕的事情是，20多年來，投資回報率的下降趨勢非常的穩(wěn)定和持續(xù)，且速度很快。而且，這些結(jié)果證明，目前制藥企業(yè)的研發(fā)投資回報率已經(jīng)低于資本的成本，并預計在僅僅2到3年后就將歸零，盡管整個行業(yè)都在極力嘗試改進研發(fā)，試圖扭轉(zhuǎn)這一趨勢。
我在前文提到，這個分析是基于一個假設，即平均投資周期是相當穩(wěn)定和明確的，但下面我們看到結(jié)果對這個單一假設不敏感。下降的趨勢、以及2020年的預期內(nèi)部收益率降到0％都很清楚：
那么是什么推動了這個趨勢呢，為什么我們對此還無能為力呢？
邊際效益遞減規(guī)律
有許多不同的原因可以用來解釋新藥研發(fā)效率穩(wěn)定的下降趨勢，包括臨床試驗的成本增加和時間拖長、研發(fā)成功率的下降、監(jiān)管條件更加嚴格、來自付款人及供應商的壓力增加、更多仿制藥的競爭，等等。但有一個根本性的原因?qū)⑺羞@些因素結(jié)合在一起：邊際效益遞減規(guī)律。
由于每一種新藥都提高了當前的標準，這只會提高下一個藥物進入這
市場的標準，使研發(fā)更加昂貴，難度更大，也不太可能實現(xiàn)任何漸進式的改善，同時還減少了未來可能的改善空間。因此，我們越是提高醫(yī)療標準，繼續(xù)改善療效就越發(fā)困難和昂貴，所以即便我們花費得越來越多，卻也只能獲得越來越少的療效改善，為患者帶來的收益也越少，從而導致投資回報率遞減，如下所示：
但為什么上面的分析顯示，內(nèi)部收益率將線性下降，在2020年時會達到0％？會不會下降速度逐漸放緩，呈現(xiàn)出曲線狀，這樣內(nèi)部收益率永遠不會達到0%？
不。0％的內(nèi)部收益率就是盈虧平衡，即你能拿到的等于此前投入的，但是任何在制藥公司工作的人都會很清楚，你很容易損失掉所有之前的研發(fā)投入，因為絕大多數(shù)藥物的研發(fā)都會失敗，沒有任何回報，所以理論上，內(nèi)部收益率的下限可以是負的100％。沒有理由認為內(nèi)部收益率應該在0％甚至-100％之前停止下降，除非投資者的有限耐心被耗盡。
為了進一步說明邊際效益遞減規(guī)律如何作用在制藥企業(yè)的研發(fā)中，我們假設有200個潛在的藥物開發(fā)機會，為開發(fā)該機會而投入的期望成本（投資）由隨機指數(shù)分布來定義，經(jīng)過平均13年的投資期后，產(chǎn)生收益的期望值（回報）也由獨立的隨機指數(shù)分布來定義。每個機會的期望內(nèi)部收益率（IRR）由以下公式給出：
IRR = [ eReturn / eCost ] ^(1/13) - 1
現(xiàn)在，我們按它們預期的內(nèi)部收益率為所有這些潛在的研發(fā)機會分級并排優(yōu)先級，就像在制藥行業(yè)里，我們通過的預期投資回報率來選擇藥物開發(fā)項目并排優(yōu)先級一樣，這就是我們看到的結(jié)果：
請注意，這里的內(nèi)部收益率曲線也是保持完美的線性下降趨勢，直接穿越了0%的內(nèi)部收益率，這正是我們上面對制藥研發(fā)效率的分析所看到的！ 這個影響是相當驚人的：
制藥企業(yè)研發(fā)投資回報正在下降，而這正是因為我們反復考慮投資機會的優(yōu)先級所致。
本質(zhì)上，新藥的發(fā)現(xiàn)就像石油鉆探一樣，我們不斷地排優(yōu)先級，把最大、最好、最廉價、最容易、且預期回報率最高的機會放在最前面開采，而那些吸引力較小的地方將留待以后開發(fā)。到最后，遺留下來可供開采的資源會令我們?nèi)氩环蟪觯?/span>
對制藥行業(yè)的啟示和預測
考慮到制藥企業(yè)研發(fā)的投資回報率的穩(wěn)定下滑遵循著邊際效益遞減規(guī)律，而這又是我們給研發(fā)投資機會排優(yōu)先級而造成的自然而然的、卻又不可避免的結(jié)果時，那么，這個行業(yè)最終又會如何呢？
我們可以簡單地把內(nèi)部收益率穩(wěn)定的線性下降趨勢進行外推，然后應用之前我們用來計算過去內(nèi)部收益率的相同公式，反過來去計算，以預測未來行業(yè)將如何演變。我們可以看到：
喔！如上圖所示，我們看到的是，整個制藥行業(yè)已瀕臨無力扭轉(zhuǎn)的下降趨勢，并將在未來的2到3年內(nèi)開始萎縮！
這似乎不可思議，但請記住，這并非武斷地唱淡。這是邊際效益遞減規(guī)律的直接數(shù)學結(jié)果，我們已經(jīng)看到了前面的分析過程，而且我們也已經(jīng)通過生成有限投資機會的隨機數(shù)、再為此排優(yōu)先級來模擬這一過程。
那么，隨后會發(fā)生什么？這些真會發(fā)生嗎？
制藥業(yè)破產(chǎn)的商業(yè)模式
下面的示意圖很好地說明了這種情況：
我們所看到的是一個正在進入惡性循環(huán)中的行業(yè)，該行業(yè)正在負增長，并且無力扭轉(zhuǎn)下滑趨勢，因為它的基本商業(yè)模式已經(jīng)被邊際效益遞減規(guī)律所淘汰：研發(fā)效率的降低和投資回報的減少導致銷售額增長的減少。最終，增長變?yōu)樨摂?shù)，銷售開始收縮。銷售額的減少會導致重新投入到研發(fā)中的資金的減少，導致銷售進一步下滑。惡性循環(huán)不斷持續(xù)，直到這個行業(yè)萎縮到消失。
下圖進一步展示了這個原理，即創(chuàng)造的價值是如何轉(zhuǎn)向負數(shù)的：
行業(yè)的生命周期和重生
那么這會發(fā)生嗎？制藥公司是否真的有一天會萎縮到消失，我們還能做些什么來阻止其發(fā)生？
簡而言之，是的，這會發(fā)生、并且將要發(fā)生。我們知道制藥企業(yè)將要萎縮到消失；而且，沒有，我們沒有辦法阻止它。我們知道這一點，是因為內(nèi)部收益率的穩(wěn)定下滑是排優(yōu)先級而造成的不可避免的結(jié)果，盡管我們一直在努力嘗試減緩、阻止、和扭轉(zhuǎn)這種下滑趨勢，但下滑仍然會繼續(xù)下去。
我們不應該為此感到驚訝。所有行業(yè)和商業(yè)模式都遵循邊際效益遞減規(guī)律，而且許多行業(yè)業(yè)已成為歷史。事實上，制藥行業(yè)本身就是從化學和染料行業(yè)的致命衰退中慢慢生長起來的。在大火中涅槃才能灰燼里新生。
這是制藥行業(yè)的唯一真正的希望——或者至少對于那些在該行業(yè)的公司里工作的成千上萬的人來說是如此。
正如制藥行業(yè)從化學工業(yè)衍生出來，生物制藥行業(yè)也已經(jīng)從制藥行業(yè)衍生出來，制藥和生物制藥行業(yè)一道將會衍生出完全不同的東西，而這正是不斷增加復雜性的歷史趨勢。我們需要解決的那些緊迫的醫(yī)療難題倚賴于更復雜的生物醫(yī)學手段，比如細胞與基因治療、組織工程和再生醫(yī)學：
但誰又真正知道呢？
清晰的現(xiàn)實就是制藥（和生物制藥）行業(yè)不會永遠存在，達爾文的進化論不僅適用于物種，也適用于公司和行業(yè)。
生存下來的不是最強壯的物種，也不是最聰明的，而是最適應變化的物種。
確實如此。要么適應，要么死亡！
第二部分：藥物發(fā)現(xiàn)領域的竭澤而漁
在這篇博客的第一部分，我介紹了一種簡單可靠的方法去計算制藥企業(yè)研發(fā)方面的內(nèi)部收益率（IRR），僅僅以業(yè)內(nèi)真實的歷史損益表現(xiàn)為基礎。隨后，我展示了這20年來，制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率一直在快速而穩(wěn)定地線性下滑，這與最近BCG和德勤最近的測算一致，此現(xiàn)象可以被邊際效益遞減規(guī)律所解釋，而這又是對有限的投資機會排優(yōu)先級而造成的自然而然、卻又不可避免的結(jié)果，而且，每一個新藥都為其后繼者設定了一個更高的門檻。最后，我展示了對這一穩(wěn)定的線性趨勢做簡單外推的結(jié)果：到2020年，制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率將降到0%，這意味著，現(xiàn)在行業(yè)已經(jīng)瀕臨致命的衰退，因為它將進入銷售負增長、研發(fā)投資負增長的死循環(huán)。
在第二部分，我探索出研發(fā)效率、內(nèi)部收益率（IRR）、歷史和未來損益表現(xiàn)之間的細節(jié)的數(shù)學關系。特別是，我將展示，內(nèi)部收益率的線性下降實際上是與名義投資回報率（ROI）相對應的，這是衡量研發(fā)效率的更直接的方式，而這將直接導致未來損益表現(xiàn)的致命衰退。隨后，我將利用這個模型去做一些情景假設，以探索我們還需要對名義研發(fā)效率/名義投資回報率做多大改進，才可以保持正數(shù)的利潤增長。結(jié)果顯示，我們現(xiàn)在，即2018年，就需要一次重大突破，而且即便如此，我們?nèi)詫⒃趶吞K之前面臨嚴重的衰退；而如果改善不夠，那么，對于把行業(yè)從致命的衰退中拯救出來的任務來說，其結(jié)果仍然會太小、太遲。
最后，我會確認邊際效益遞減規(guī)律是導致研發(fā)效率下降的唯一根本原因，并且我會解釋為什么制藥企業(yè)以往和當前的各種策略（持續(xù)漸進的提升、新藥發(fā)現(xiàn)的新技術、授權(quán)引進、精準醫(yī)療、大數(shù)據(jù)和人工智能，等等）都失敗了，而且在解決根本問題上還將繼續(xù)失敗下去。最后，我將提出一種替代策略，也許能解決此問題，但我在這個領域還有一些特殊的想法（不在這里分享，抱歉），我希望能夠激發(fā)更多批判性的戰(zhàn)略思考、自我反思和公開辯論，以便將行業(yè)的注意力重新集中在開發(fā)替代方案上，從而解決根本問題，以免為時已晚。
名義投資回報率作為研發(fā)效率的直接測量指標
在第一部分，我展示了制藥企業(yè)在任意給定的年份x的內(nèi)部收益率可以用如下公示計算，只需以行業(yè)真實的歷史損益數(shù)據(jù)為基礎：
IRR(x) = [(EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)]^(1/c) - 1
在這里c是行業(yè)內(nèi)的平均投資期，即13年，從最初的研發(fā)投資開始到產(chǎn)生商業(yè)回報為止。
不僅如此，我還展示了制藥企業(yè)的歷史內(nèi)部收益率持續(xù)快速且穩(wěn)定地下降了超過20年，這幾乎完美地符合下面的線性方程式（R^2 = 0.9916）：
IRR(x) = -0.00912*(x-2020)
這意味著，制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率一直穩(wěn)定地以每年0.9%的速度下滑，并且預計到2020年時，它將觸及0%。這一穩(wěn)定的下降趨勢被德勤最近發(fā)布的報告中的新數(shù)據(jù)所再次證實，該報告稱制藥企業(yè)的內(nèi)部收益率跌至歷史新低：2017年僅僅只有3.2%。
內(nèi)部收益率定義了一個有效的回報率，它是在考慮時間的情況下，更加完整且精確的投資回報的測量方式，但研發(fā)效率是最好的定義方式，而且更容易理解，可被理解為簡單的效率比。特別是，任意一年x的名義投資回報率（ROI）可以由平均投資期c年后的絕對名義商業(yè)回報的值除以最初投資的值來得到：
ROI(x) = (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)
如第一部分的解釋，需要注意，最終的商業(yè)回報不僅包括息稅前利潤（EBIT），還包括未來的研發(fā)開支，因為這是以前研發(fā)投資獲得的利潤的可選用途。
現(xiàn)在，通過將該方程代入上述內(nèi)部收益率的原始公式，我們可以看到，內(nèi)部收益率與名義投資回報率直接相關，如下所示：
IRR(x) = ROI(x)^(1/c) - 1
然后反過來：
ROI(x) = [1 + IRR(x)]^c
最后，將上面的歷史下降趨勢代入到公式中的IRR項，把c項設定為13年的行業(yè)平均投資期，我們將得到如下公式，它顯示，名義研發(fā)效率/投資回報率目前在約1.2位置（即最初投資研發(fā)的13年之后，我們僅僅能賺到20%的回報），并且以每年10%的指數(shù)級下降，并且將在2020年觸及1.0（投資的凈回報為零）：
ROI(x) = [1 - 0.00912*(x-2020)]^13 ≈ 0.899^(x-2020)
這個結(jié)果以之前Scannell等人的報告一致，它顯示出，制藥行業(yè)的研發(fā)效率（以每10億美元研發(fā)開支創(chuàng)造出的新分子實體（NME）的數(shù)量的形式）一直在以指數(shù)級下滑，從1950年起每年約下滑7.4%（60年累計下滑99%）。注意，年下降率2.6%的差異可以由每個新分子實體的平均商業(yè)價值的下降所解釋，其原因很可能是每個新藥都為其后繼者設定了更高的門檻，也縮小了后繼者可以提升的空間，因而后繼者的增量價值也減少了，同時，來自仿制藥和me-too藥物的競爭也更加激烈。
內(nèi)部收益率、名義研發(fā)效率/投資回報率之間的直接數(shù)學關聯(lián)，以及過去和未來的損益表現(xiàn)可以由下面3張圖來展示。注意，每張圖上由紅色的點表示的趨勢與根據(jù)上述公式所計算出的趨勢完全一致，而且也非常符合歷史損益數(shù)據(jù)及德勤最近測算的內(nèi)部收益率。
現(xiàn)在我們可以清晰地看到，真實情況中，研發(fā)效率究竟下滑得有多么快。
不僅如此，現(xiàn)在我們可以使用這些公式去預測研發(fā)效率或名義投資回報率的提升對未來損益表現(xiàn)的影響，包括持續(xù)漸進式的提升或重大的技術突破，以計算出究竟需要多少提升才能保持正數(shù)的利潤增長，以避免致命的衰退。
研發(fā)效率的持續(xù)漸進式的提升的影響
持續(xù)漸進式的改進的最終目標是在較長時期內(nèi)提高整體研發(fā)效率，這要么來自提升新批準藥物的數(shù)量及其商業(yè)價值，要么來自降低每個新藥所需的研發(fā)開支，或者更可能是這兩者的結(jié)合。在任何狀況下，改變都是緩慢的，效率的提升來自年復一年的小幅漸進提升的積累。
那么，我們必須每年提升多少名義研發(fā)效率/投資回報率，才能保持正數(shù)的利潤增長，以避免致命衰退？5%、10%、15%，甚至20%？我們必須從什么時候啟動這個逐年提升的過程？有人之前問過這些問題嗎？
在我們使用上述這些公式去計算持續(xù)漸進式的提升對未來損益表現(xiàn)的影響之前，請考慮到，所有的改進都必須適用于當前基線。也就是說，我們必須先抵消掉當前年度研發(fā)效率的下降，隨后我們才可以提升整體的研發(fā)效率。在此基礎上，從2018年起，每年持續(xù)提高5％、10％、15％或20％的名義研發(fā)效率/投資回報率的預期影響如下圖所示：
我們能看到的是，從2018年起每年提升研發(fā)效率5%、甚至10%可以減緩、但不能扭轉(zhuǎn)目前投資回報率和內(nèi)部收益率的下降趨勢。此外，它對損益表現(xiàn)上的致命衰退幾乎毫無影響。即便每年15%的研發(fā)效率提升也不足以避免糟糕的衰退，行業(yè)的銷售和利潤仍將下降50%。
事實上，我們需要提升名義研發(fā)效率/投資回報率至少每年20%才能逆轉(zhuǎn)損益表現(xiàn)的下滑，而且即便如此，行業(yè)的銷售和利潤仍然會下滑大約三分之一，在2030年見底后才會重新上升。這是因為，將研發(fā)效率的提升轉(zhuǎn)化為銷售和利潤的增長需要多年的投資期。換句話說，未來10年的損益表現(xiàn)已經(jīng)由以往和當前低水平的研發(fā)效率所決定，我們也做不了什么。
那么，我們什么時候需要開始逐年提升呢？下面這些圖分別顯示了從2018、2020、2022或2024年起，名義研發(fā)效率/投資回報率每年提升20%造成的影響：
 
簡而言之，我們需要從現(xiàn)在、即2018年開始，每年提升20%的名義研發(fā)效率/投資回報率，因為等得越久，影響就越小，就更難避免致命的衰退。
研發(fā)效率每年持續(xù)20％的增長確實是個非常高的目標，要求將新批準的藥物數(shù)量或平均商業(yè)價值每年提高20％，或?qū)㈤_發(fā)每種新藥所需的研發(fā)投入每年減少20％。這可以實現(xiàn)嗎？是否有一家、或全部的制藥企業(yè)的持續(xù)改進策略可以產(chǎn)生如此大的影響？請考慮到，現(xiàn)在沒有哪一家制藥企業(yè)在持續(xù)改進方面的努力對這60年來研發(fā)效率的快速穩(wěn)定的下降趨勢產(chǎn)生了多大影響。事實上，制藥公司過去努力的影響已經(jīng)包含在當前下降的基線中，再預期制藥公司目前持續(xù)改進的各種策略能使研發(fā)效率每年再增加20％，這有多大合理性？我們過去為什么沒有實現(xiàn)？
我將這個問題留給讀者反饋，同時讓我們再考慮一下研發(fā)效率的重大突破造成的潛在影響。
研發(fā)效率的重大突破的影響
持續(xù)漸進式的提升需要持續(xù)多年、年復一年的研發(fā)效率提升，與之不同的是重大突破，一些新技術可以在非常短的時間內(nèi)、很可能僅1年內(nèi)，就能一次性地大幅提升研發(fā)效率。這些年里，我們看到了一些藥物發(fā)現(xiàn)方面的技術突破，不過沒有哪一次突破能對研發(fā)效率的快速穩(wěn)定的下滑產(chǎn)生什么影響，但我們?nèi)匀豢梢栽O想一下：如果現(xiàn)在，即2018年，我們就可以將研發(fā)效率提升100%、200%、300%，甚至400%呢？這會對預測的損益表現(xiàn)產(chǎn)生多大沖擊？
在我們計算之前，我們必須考慮到，重大突破可以讓研發(fā)效率在當前基線上產(chǎn)生一次性的跳增，但研發(fā)效率仍然會繼續(xù)以每年10%的速度下降，因為這種突破不可持續(xù)，長期看邊際效益遞減規(guī)律仍會起作用。以這些假設為基礎，提升名義研發(fā)效率/投資回報率100%、200%、300%或400%的影響如下圖所示：
 
我看可以看出，研發(fā)效率100%的增長（即2倍于此前）僅僅可以將下滑延緩5年，200%的增長（即3倍于此前）也僅僅可以延緩10年，它們都不能避免下降，而且行業(yè)的銷售和利潤仍將從高峰期開始長年下降。即便研發(fā)效率400%的增長（即5倍于此前）也只能延緩下滑20年，不過最起碼行業(yè)銷售可以在回調(diào)之后創(chuàng)下新高。
我將會在后面探討我們?nèi)绾巫霾庞型谘邪l(fā)效率上取得突破，但現(xiàn)在假設，如果我們真的能將研發(fā)效率提升400%，那么我們什么時候需要它？我們還剩多少時間來研發(fā)和實現(xiàn)這樣的突破？
下面這些圖分別展示了在2018、2020、2022或2024年時，名義研發(fā)效率/投資回報率提升400%有望造成的影響：
 
這些圖又一次顯示，底線是，我們必須就在現(xiàn)在，即2018年，創(chuàng)造出一次重大突破，因為等得越久，我們能產(chǎn)生的影響就越小，就更難以將行業(yè)從致命衰退中拯救出來。
第三部分：如何找到解決根本問題的辦法
現(xiàn)在，為了評估我們?nèi)绾尾拍軐崿F(xiàn)重大突破，我們需要再次審視邊際效益遞減規(guī)律，以準確理解什么導致了這個趨勢，這樣我們才能找到如何解決根本問題的辦法。
重新審視邊際效益遞減規(guī)律
在這篇博客的第一部分，我指出，內(nèi)部收益率的線性下滑能由邊際效益遞減規(guī)律所充分解釋，而這又是對有限的投資機會排優(yōu)先級而造成的自然而然、卻又不可避免的結(jié)果。特別是，我說明了對一個由隨機的、以內(nèi)部收益率為特征的投資機會的有限集合排優(yōu)先級，將會造成內(nèi)部收益率的完美線性下降，而且還會擊穿0%，正如我們在制藥企業(yè)的研發(fā)效率上已經(jīng)看到的那樣。不僅如此，無論初始分布如何，對內(nèi)部收益率排優(yōu)先級而生成的曲線都呈現(xiàn)完美的線性下降趨勢。
實際上，令邊際效益遞減規(guī)律在投資方面奏效的唯一限制性因素是投資機會的總數(shù)量和/或潛在價值最終是有限的。從本質(zhì)上講，必須有一些關鍵的限制因素，它們既可被用盡，又供不應求。
所以，什么是制藥企業(yè)研發(fā)的最根本限制因素？這當然不是潛在的新藥分子的數(shù)量問題，因為類似藥物的分子的數(shù)量估計超過了整個太陽系中的原子數(shù)量。
這也不是未滿足的臨床需求或新藥的潛在價值的問題，因為老齡化日趨嚴重，我們每年花在醫(yī)療上的錢都在增長。確實，人類的痛苦永遠不會消失，無論醫(yī)療如何發(fā)展，我們都將生病和死亡至少一次。
真正的答案，如我下面所述，是我們正在快速地消耗已經(jīng)所剩無幾的可行新藥靶點，這些靶點是通過現(xiàn)有方法和技術所能利用的。
可用的新藥靶點日漸減少
最終，所有藥物都與體內(nèi)至少一種特定的分子、或稱為“靶點”的相互作用而起效。此外，所有靶點必須同時滿足所有下面這些條款，才能提供研發(fā)有效新藥時可以使用的原型：
1. 與人類疾病的清晰關系或聯(lián)系
2. 能被小分子或大的蛋白質(zhì)所靶向
3. 尚未被已獲批準的藥物所使用
4. 作用機制未被此前的測試證明為失敗
5. 商業(yè)上可行，與清晰的未滿足的需求相對應
根據(jù)《人類蛋白質(zhì)圖譜》，人類基因組編碼了19,613種蛋白質(zhì)。其中，14,545種（74%）與疾病沒有已知的關聯(lián)或聯(lián)系，這讓它們無法作為潛在的新藥靶點，從而出局了，因為它們無法滿足上述條款1?？赡苓@些蛋白質(zhì)并不是必須的，因為任何的缺少都能被其他蛋白質(zhì)或途徑來彌補；也可能它們是必須的，但缺乏它們中的任何一種都會導致無法產(chǎn)生新生命，所以它們從來沒有機會引起任何疾病。無論如何，我們沒有任何理由認為，以這些蛋白質(zhì)為靶點會對任何已知的人類疾病有療效。
這樣，其中5,068種蛋白質(zhì)與疾病有關聯(lián)，3,131種（人類蛋白質(zhì)總數(shù)中的16%）被認為是“不可成藥”，要么它們明顯的不可能與小分子藥物相結(jié)合，要么它們在細胞內(nèi)部，而大的蛋白質(zhì)無法穿透細胞膜。我們必須排除這些潛在可能作為新藥靶點的蛋白質(zhì)，因為我們當前找不到靶向它們的辦法，所以它們無法滿足上述的條款2。
這樣排除后，只剩下1,937種潛在的藥物靶點（人類蛋白質(zhì)總數(shù)中的10%），但其中672種已經(jīng)被證明為靶點，并被當前已獲批準的藥物所充分利用。一旦一個新藥靶點被確認，并被一個原創(chuàng)的first-in-class藥物所利用，任何跟隨的me-too藥物往往只能為患者帶來微乎其微的益處或價值，但它們卻能搶奪最初上市的藥物的市場份額，而這是它們的主要利潤來源。本質(zhì)上，藥物靶點是可被用盡的資源，就像原油：一旦我們把其潛在價值開采出來，它就消失了；我們不可能去吃已經(jīng)在肚子里的蛋糕。因此，我們必須指出，這些蛋白質(zhì)之所以被標記為潛在的靶點，僅僅是因為它們已經(jīng)不再是新的了，它們無法滿足上述的條款3。
算到現(xiàn)在，我們只剩下1,265個潛在的新藥靶點：
初看上去，我們似乎有兩倍于已被采用的靶點尚未被探索和采用過，所以我們不應該特別擔心靶點被耗盡的時刻會很快到來。但，如果考慮另外兩個條款、條款4和條款5呢？有多少潛在靶點的作用機制被測試為失??？有多少靶點尚未被測試，但仍然不太可能形成藥物？有多少靶點可以形成藥物，但在商業(yè)上無論如何都不可行？
現(xiàn)在這個數(shù)字比較模糊，因為相關報告并不多（至少我不能輕松地找到），但是我們可以做一些粗略的估算。
首先，假設我們測試過的所有靶點中的50%可以形成至少一種獲批的藥物，而另外50%則無法形成任何藥物，因為作用機制方面的根本性的原因（例如，安全性）。鑒于我們已經(jīng)針對672個靶點開發(fā)出已獲批的藥物，可以推測，相似數(shù)量的靶點也已被我們完全測試過，但卻沒有形成任何藥物，所以，我們可以把它們排除掉，不再作為潛在的新藥靶點，因為它們既不新，又無法滿足上述的條款4。不僅如此，我們還可以另外再把剩余的593個靶點中的50%（297）個排除掉，因為它們也不太可能去形成新藥，理由同上。
現(xiàn)在，我們只剩下296個潛在的靶點，但是，它們中有多少能夠形成商業(yè)上可行的新藥？據(jù)估計，只有25%的獲批新藥的收入能夠完全覆蓋其研發(fā)開支，從而獲得商業(yè)上的回報。商業(yè)上失敗的藥物中，有很多是me-too藥物，它們在同一個靶點的市場里相互競爭；但是，也有很多是創(chuàng)新的first-in-class藥物，它們面臨著和它們的作用機制不同、但適應癥相同的藥物的競爭；還有一些藥物的適應癥的臨床需求不足。
所以，我們假定，剩余的296個潛在靶點中的50%（148）沒有商業(yè)上的可行性（即無法滿足上述的條款5），這樣，我們只剩下148個潛在的新藥靶點，作為對比，我們已經(jīng)有672個靶點被已存在且已獲批的藥物所采用：
再次申明，這只是在非常粗糙的假設下做出的非常粗略的估計，但很顯然，符合上述所有5個條款的新藥靶點已經(jīng)稀少，而我們正在高速消耗它們。我們只能在最后剩下的這些靶點里逐個地尋找機會，而且，我們也確實正在竭澤而漁，相互競爭，短兵相接?，F(xiàn)在，還有誰仍舊懷疑研發(fā)效率因邊際效益遞減規(guī)律而正在高速下滑這一事實？
有限的潛在機會對制藥企業(yè)當前策略的影響
鑒于我們正在高速消耗所剩無幾的新藥靶點，很容易看出，制藥企業(yè)的研發(fā)效率正在因邊際效益遞減規(guī)律而高速下滑。而且，非常容易看出為什么不同藥企以往的努力并沒有帶來什么差別，也非常容易看出為什么它們當前的策略在未來得到的結(jié)果并不會有什么差異：它們都無法解決根本問題。
幾乎所有的制藥企業(yè)以往及當前的策略都是用下述方法中的一種或多種來提升研發(fā)效率：
1. 通過篩選出同時滿足上述所有5項條款的新藥靶點來提升效率
2. 針對符合第1條的靶點，通過識別以此為靶點的新藥的安全性和有效性來提升效率
3. 提升符合第2條的藥物的質(zhì)量及其期望商業(yè)回報
例如，分子生物學、基因組學、蛋白質(zhì)組學和生物信息學已經(jīng)發(fā)展起來，通過提高我們對人類生物學和疾病的理解來提高靶點發(fā)現(xiàn)的效率，而其他技術，例如合理藥物設計、化學信息學、組合化學和高通量篩選也已經(jīng)發(fā)展起來，通過探索新的化學空間來提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率。同時，開放式創(chuàng)新和授權(quán)引進也已發(fā)展起來，相較內(nèi)部創(chuàng)新，它們有助于提升獲得新藥和新技術的效率。基于生物標志物和現(xiàn)實證據(jù)的精準醫(yī)療也已經(jīng)發(fā)展起來，這可以為特定患者群提供臨床效益，從而提升新藥的商業(yè)價值。現(xiàn)在，在所有這些領域里，大數(shù)據(jù)、機器學習和人工智能都對提升效率有巨大的推動作用。當然，持續(xù)漸進的提升也一直是制藥公司所偏好的提高整體效率的長期策略。
注意，沒有哪一項策略能提升滿足前述5項關鍵條款的可行新藥靶點的數(shù)量。相反，它們的目標卻是提升挖掘剩余可行新藥靶點的資源的效率，具有諷刺意味的是，這只會加快其枯竭的速度。
這些策略并沒有奏效，也不會奏效，因為它們無法解決根本問題：我們正在高速消耗所剩無幾的新藥靶點，這些靶點可以被經(jīng)典的小分子藥物或大的治療性蛋白質(zhì)所靶向。
那么，我們該如何解決此問題來提高研發(fā)效率呢？
一條提升研發(fā)效率的替代路徑
最終，我們擺脫邊際效益遞減規(guī)律的唯一途徑是增加可行的新藥靶點數(shù)量; 我們實現(xiàn)這一點的唯一方法是去掉或放松前述的5項關鍵條款中的至少一項。
初看上去，所有這些條款似乎都是任何新藥靶點都需要滿足的絕對關鍵的要求。例如，如果與人類疾病沒有明確的聯(lián)系，或者如果沒有明顯的未滿足的需求，那么這就不是可行的靶點。此外，如果我們已經(jīng)測試了某個靶點，并且由于安全性而失敗，或者如果現(xiàn)有已批準的藥物已經(jīng)充分利用了該靶點，那么我們就無法繼續(xù)開發(fā)它。最后，如果我們不能用小分子或大的蛋白質(zhì)靶向特定的靶點，那么我們就無法開發(fā)靶向該靶點的有效藥物。
我們真的不能嗎？我們真的僅限于用小分子和大的蛋白質(zhì)作為藥物去靶向特定的蛋白質(zhì)來治療疾??？
小分子可以穿透細胞膜以進入細胞內(nèi)潛在的靶點，但另一方面，它們也需要在靶蛋白內(nèi)有一個清晰的、可以結(jié)合它的“口袋”，否則，它們的大小和形狀就與“口袋”不匹配，從而無法有效地結(jié)合，特別是扁平的蛋白質(zhì)表面。同時，諸如抗體等大型的治療性蛋白質(zhì)可以與這種扁平蛋白質(zhì)的表面形成更強烈、更特異的相互作用，但是它們通常不能穿透細胞膜并進入細胞。因此，這把我們的潛在藥物庫限制在小分子和大的蛋白質(zhì)的范圍內(nèi)，潛在的新藥靶點要么是細胞外蛋白質(zhì)，要么是具有清晰結(jié)合“口袋”的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)。目前，我們沒有辦法去靶向沒有明確結(jié)合“口袋”的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，但人類基因組編碼了數(shù)以千計的此類“不可成藥”的蛋白質(zhì)。
根據(jù)《人類蛋白質(zhì)圖譜》，人類基因組編碼的所有蛋白質(zhì)中有3,131種（約16％）與疾病有明確關聯(lián)，但卻“不可成藥”，因為不能用小分子或大的蛋白質(zhì)去靶向，因為它們在細胞內(nèi)，又沒有清晰的結(jié)合“口袋”。相比之下，只有1,937個“可成藥”的靶點，其中672個已經(jīng)被現(xiàn)有獲批的藥物所充分利用，并且可能只剩148個可行的靶點尚未被利用，如上所述。因此，如果我們能夠找到有效的方法來靶向它們，我們可能會將可行的新藥靶點的總數(shù)量增加20倍。那么，我們該如何做到？
首先，很明顯，小分子不具備有效且特異的結(jié)合大而平坦的蛋白質(zhì)的表面所需的大小和形狀。它們也競爭不過細胞內(nèi)不同蛋白質(zhì)之間的緊密而特異的結(jié)合，這就是為什么我們從未開發(fā)出任何對已知的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用有效的小分子抑制劑。因此，我們不得不使用大分子來與這些強烈的相互作用有效競爭，但這留給我們另一個問題：首先如何讓這些大分子先進入細胞？
如果我們能找到一種可靠的辦法來讓這些大分子進入細胞，那么我們就潛在地有數(shù)以千計的不同蛋白質(zhì)去靶向這些蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用，但現(xiàn)實卻是我們還無法進入細胞內(nèi)。那么又是這個問題，如何達到這一目標？
細胞膜非常難以穿透，尤其是大分子，但大自然表明這可以完成。例如，我們已知有幾種大型的大環(huán)抗生素和細菌毒蛋白可以穿過細胞膜。那么，我們是否可以改變這些分子，讓它們進入細胞后產(chǎn)生藥效？或者更好，我們是否可以先理解它們是如何進入細胞的、然后應用其原理去設計出一類全新的穿透細胞的治療性蛋白質(zhì)、它們能與細胞內(nèi)的任意靶蛋白緊密且特異地結(jié)合？在這方面，我有自己的具體想法，也在此領域有所追求，但希望現(xiàn)在可以明確，讓大分子進入細胞可能是解決研發(fā)效率下降這一真正根本問題的唯一途徑。這個問題太重要了，不能僅僅依靠這一個想法，所以我們需要盡可能多地尋求解決方案，以扭轉(zhuǎn)研發(fā)效率的下降，并在致命的衰退之前挽救行業(yè)，以免為時已晚。
總之，制藥企業(yè)的研發(fā)效率正遵循著邊際效益遞減規(guī)律而下降，因為我們正在快速消耗為數(shù)不多的、能通過與小分子或大的蛋白質(zhì)相互作用而起效的可行新藥靶點。制藥企業(yè)以往或當前的策略都無法提高研發(fā)效率，因為它們沒有解決根本問題，解決這個問題的唯一方法是開發(fā)全新的模式，以利用目前細胞內(nèi)“不可成藥”的靶點。
現(xiàn)在仍然還不算太晚，但時間正在快速流逝。
信息來源：萬英會
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