【市場(chǎng)】制藥巨頭狂砸近300億的市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)卻僅有不到20家企業(yè)布局
日期：2017/11/7
單克隆抗體藥物被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”，是國(guó)際上公認(rèn)的科技含量最高的生物藥品之一。
同時(shí)，這也是全球最受歡迎的藥物之一。這一領(lǐng)域誕生了多種重磅藥物，比如第一個(gè)治療腫瘤的嵌合抗體Rituxan，大名鼎鼎的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物Adalimumab單抗，2014年全球銷量NO.1 Avastin，以及百時(shí)美施貴寶和默沙東家的寶貝Opdivo和Keytruda。
除了熱門的PD-1、PD-L1，單克隆抗體家族還有一位冉冉升起的新星——雙特異抗體。
雙特異性抗體是指含有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，可以同時(shí)與靶細(xì)胞和功能細(xì)胞進(jìn)行相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。
與普通抗體相比，其效果可能達(dá)到普通單抗的100-1000倍，劑量可降到原來的1/2000。
全球首個(gè)獲批的雙特異性抗體藥物是Fresenius的Removab，被用于治療惡性腹水。但個(gè)產(chǎn)品到目前為止并沒有取得FDA的批準(zhǔn)，僅僅是在歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)下在歐洲范圍內(nèi)銷售。
唯一一個(gè)FDA批準(zhǔn)的雙特異性抗體藥物則是安進(jìn)的Blinatumomab，該藥物被批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陰性（Ph-）復(fù)發(fā)性/難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。
羅氏在2014年以4.89億收購(gòu)了奧地利生物技術(shù)公司Dutalys，獲得其此外，強(qiáng)生、賽諾菲等制藥巨頭正在不斷加碼。中泰證券2016年的一份報(bào)告中便指出，自2014年起，羅氏、強(qiáng)生、賽諾菲、輝瑞等制藥巨頭在該領(lǐng)域的總投資額已接近40億美元。
早在30多年前，雙特異性抗體的該你那就被設(shè)計(jì)出來了，但知道幾年前才解決其中的一些技術(shù)挑戰(zhàn)，使得雙特異性抗體能夠進(jìn)入到臨床。
技術(shù)平臺(tái)則是關(guān)鍵。羅氏曾花4.89億美元收購(gòu)了奧地利的一家生物技術(shù)公司Dutalys，目的就是獲得這家公司的雙特異性抗體平臺(tái)DutaMab，不從其自身CrossMab系統(tǒng)的缺陷。
目前全球正在使用的技術(shù)平臺(tái)超過30個(gè)，其中，MacroGenics公司的DART平臺(tái)被強(qiáng)生、輝瑞、施維雅、武田等多家制藥巨頭采用。
目前擁有在研項(xiàng)目做多的公司——安進(jìn)所使用的則收購(gòu)了Micromet，獲得其技術(shù)平臺(tái)BiTE的所有權(quán)。
國(guó)內(nèi)的技術(shù)平臺(tái)有4個(gè)，包括鍵能隆的iTAB、天演藥業(yè)的動(dòng)態(tài)謹(jǐn)遵抗體技術(shù)DPL、友芝友的Ybody、以及岸邁生物的FIT-lg。其中，F(xiàn)IT-lg平臺(tái)也通過技術(shù)授權(quán)的方式被信達(dá)生物使用。
值得一提的是，岸邁生物創(chuàng)始人吳辰冰也是雅培DVD-IgG技術(shù)平臺(tái)的發(fā)明人。
技術(shù)平臺(tái)及授權(quán)情況
截止到2017年9月，全球范圍內(nèi)共有68項(xiàng)正在進(jìn)行的雙特異性抗體臨床試驗(yàn)，其中美國(guó)就有31個(gè)項(xiàng)目。
這些項(xiàng)目中，幾乎所有的研究都處于臨床1期和2期，并且大部分都處于招募或者已經(jīng)完成的狀態(tài)。目前已經(jīng)完成的項(xiàng)目共有25個(gè)，但公布結(jié)果的只有10個(gè)。
其中，安進(jìn)、芭芭拉.安卡馬納司癌癥中心的在研項(xiàng)目最多，各7個(gè)；另外羅氏、MacroGenics各三個(gè)；強(qiáng)生、默克各有兩個(gè)在研項(xiàng)目；輝瑞和禮來也各有1個(gè)項(xiàng)目在臨床試驗(yàn)中。
無疑，安進(jìn)是雙特異抗體市場(chǎng)最大的玩家，羅氏的研發(fā)的在研項(xiàng)目不是最多，但其旗下的ACE-910一度是最被外界認(rèn)為最有希望的藥物分子。
安進(jìn)生物的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正處于3期臨床試驗(yàn)，旨在研究Blinatumomab在白血病和急性淋巴細(xì)胞疾病中的療效，將通過與傳統(tǒng)的化療藥物對(duì)比，驗(yàn)證Blinatumomab的安全性和有效性。
目前，該項(xiàng)目正處于招募中，預(yù)計(jì)將在2022年完成。
Neovii的一項(xiàng)研究項(xiàng)目是2期和3期臨床合并進(jìn)行。
該項(xiàng)目旨在研究Catumaxomab (Removab)對(duì)EpCam陽(yáng)性腫瘤（如胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等）的治療效果。項(xiàng)目與2004年啟動(dòng)，2009年完成，但目前尚未公布實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
這些全球巨頭之外，MacroGenics同樣是雙抗領(lǐng)域的實(shí)力派。
2014年12月，強(qiáng)生為了獲得MacroGenics的雙特異抗體藥物全球授權(quán)，與MacroGenics達(dá)成了7億美元的授權(quán)協(xié)議（其中預(yù)付款1.25億美元，階段性付款5.75億美元）。
就在于強(qiáng)生達(dá)成協(xié)議的前幾周，武田也與該生物技術(shù)公司簽署了價(jià)值5億美元的交易，獲得MacroGenics 臨床前試驗(yàn)性抗體 MGD011。
支付了 5000 萬美元授權(quán)費(fèi)，另將支付 7500 萬美元以每股 39 美元的價(jià)格收購(gòu) MacroGenics 的股份。
根據(jù)當(dāng)時(shí)的報(bào)道，MacroGenics價(jià)股因這個(gè)消息飆升16%。
這家公司憑借技術(shù)平臺(tái)和早期分子的授權(quán)，與幾乎所有布局雙特異性抗體的制藥巨頭都達(dá)成了授權(quán)合作。
強(qiáng)生、武田、輝瑞、施維雅使用技術(shù)平臺(tái)均來自MacroGenics ，默沙東在2015年與MacroGenics 達(dá)成了與Keytruda（默沙東的PD-L1抑制劑）聯(lián)合用藥協(xié)議。
中國(guó)目前在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)只有一個(gè)，是本康生物制藥與解放軍302醫(yī)院合作的基于靶向活化CIK細(xì)胞治療和雙特異性抗體治療對(duì)進(jìn)展期肝癌的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究。
目前該研究正處于2期臨床試驗(yàn)招募中。
以上是從clinicaltrials.gov獲得的數(shù)據(jù)，即在美國(guó)登記注冊(cè)的實(shí)驗(yàn)情況。動(dòng)脈網(wǎng)又在中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上查找了雙特異性抗體相關(guān)信息，目前尚未找到在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)目前從事雙特異性抗體研發(fā)的企業(yè)共有15家，其中包含兩家上市公司。除了麗珠、恒瑞等上市公司，以及康寧杰瑞、信達(dá)、君實(shí)等深耕抗體領(lǐng)域的企業(yè)外，一些年輕的創(chuàng)業(yè)公司也值得關(guān)注。
友芝友
這些企業(yè)中，友芝友擁有的藥物品種最多，一共有8個(gè)，其中針對(duì)乳腺癌的HER2/CD3抗體已經(jīng)完成成藥性研究和中試工藝研發(fā)。
圖片來自友芝友官網(wǎng)
友芝友是一家專門從事生物醫(yī)藥自主創(chuàng)新研發(fā)的高科技企業(yè)。其母公司友芝友醫(yī)療與華中科技大學(xué)聯(lián)合組建了友芝友個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究中心，由我國(guó)遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)領(lǐng)軍人、個(gè)體化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者、中國(guó)工程院院士周宏灝教授擔(dān)任負(fù)責(zé)人。
公司副董事長(zhǎng)周鵬飛是加拿大麥克馬斯特大學(xué)分子免疫學(xué)博士，并在斯坦福醫(yī)學(xué)院腫瘤中心從事過博士后研究工作。
周鵬飛是國(guó)內(nèi)雙特異性抗體藥物研發(fā)的領(lǐng)軍人物，擁有和曹國(guó)15年的免疫治療、抗體藥物研發(fā)、以及團(tuán)隊(duì)管理經(jīng)驗(yàn)，曾擔(dān)任中美冠科生物技術(shù)（Crown Bioscience Inc.）免疫學(xué)高級(jí)總監(jiān)，輝瑞-冠科亞洲腫瘤研發(fā)中心執(zhí)行總監(jiān)，深圳第二人民醫(yī)院外科主治醫(yī)師。
另外，公司副總裁易繼祖、抗體研發(fā)總監(jiān)張建東也都擁有10年以上的生物醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)，在國(guó)內(nèi)外頂級(jí)科研院校、醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行抗體研究和開發(fā)工作。
光從團(tuán)隊(duì)上講，友芝友是一個(gè)由院士領(lǐng)銜，制藥巨頭研發(fā)高管參與的國(guó)際化背景團(tuán)隊(duì)。無論是產(chǎn)品數(shù)量還是研發(fā)進(jìn)度上，友芝友都走在國(guó)內(nèi)雙特異性抗體研發(fā)的前列。
公司于2016年5月完成了由磐霖資本(磐霖資本股權(quán)投資基金)領(lǐng)投的A輪融資，并與跟投方珅奧基醫(yī)藥達(dá)成全面合作意向。
根據(jù)最新消息，友芝友自主開發(fā)的“注射用重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體” (項(xiàng)目編號(hào)“M802”)，已經(jīng)于2017年9月29日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件（批件號(hào)：2017L04744）。
這是首例在我國(guó)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的自主創(chuàng)新雙特異性抗體，對(duì)我國(guó)整個(gè)醫(yī)藥創(chuàng)新行業(yè)而言都具有里程碑意義。
本康生物
本康生物成立于2015年，主要從事生物制藥和細(xì)胞治療創(chuàng)新工具和技術(shù)解決方案的開發(fā)。
公司技術(shù)團(tuán)隊(duì)中不乏出自安進(jìn)、拜耳這些巨頭公司的研發(fā)人才，依托公司在蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域多年的研究經(jīng)驗(yàn)，公司儲(chǔ)備了大量有望改造和提升細(xì)胞治療技術(shù)的工具，涵蓋雙特異性抗體藥物開發(fā)、細(xì)胞培養(yǎng)方案及基于磁珠的細(xì)胞分離技術(shù)以及細(xì)胞檢測(cè)等諸多方面。
目前一共有5個(gè)雙特異性抗體藥物，其中有三個(gè)正在展開臨床試驗(yàn)，除了一項(xiàng)是在美國(guó)申報(bào)以外，其他兩項(xiàng)試驗(yàn)尚未公布申報(bào)地點(diǎn)。
天演藥業(yè)
天演藥業(yè)成立于2012年，致力于新一代抗體技術(shù)的開發(fā)。公司聯(lián)合創(chuàng)始人羅培志是在抗體開發(fā)和抗體工程方面有著豐富專業(yè)知識(shí)的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。
他曾合作創(chuàng)辦了Abmaxis，這家公司于2006年被默沙東制藥公司（Merck）收購(gòu)，并購(gòu)之后羅博士擔(dān)任默沙東制藥公司（Merck）的生物藥總監(jiān)兼抗體工程負(fù)責(zé)人。在這之前，他曾在Xencor擔(dān)任首席科學(xué)家。
此外，藥明康德董事長(zhǎng)李革也是公司董事之一。
天演藥業(yè)分別于2014年12月和2016年一月完成了兩輪融資，其中A輪融資800萬美元、B輪融資2億人民幣，投資方包括富達(dá)亞洲、藥明康德。
復(fù)宏漢霖
在生物制藥領(lǐng)域，復(fù)宏漢霖應(yīng)該算是“后起之秀”。這家公司由復(fù)星醫(yī)藥與美國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)于2009年12月合資組建，公司主要致力于應(yīng)用前沿技術(shù)進(jìn)行單克隆抗體生物類似藥、生物改良藥以及創(chuàng)新單抗的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。
依托中美兩地的資源，復(fù)宏漢霖在短短幾年間就躋身國(guó)內(nèi)抗體研發(fā)企業(yè)前列。復(fù)宏漢霖先后與美國(guó)Kolltan Pharmaceuticals、Kite Pharma達(dá)成了相關(guān)授權(quán)合作。目前，復(fù)宏漢霖有14個(gè)單抗藥物處于在研階段，其中雙特異性抗體藥物兩個(gè)（HLX31、HLX32）。
2016年，公司完成了由華蓋資本領(lǐng)投的1900萬美元融資，企業(yè)估值已超過30億美元。
岸邁生物
在我們盤點(diǎn)到的企業(yè)中，岸邁生物是最年輕的一家，但其爆發(fā)力并不亞于老牌企業(yè)。
這家公司成立于2016年，主要關(guān)注腫瘤領(lǐng)域的雙特異性抗體研發(fā)。公司創(chuàng)始人吳辰冰畢業(yè)于美國(guó)佐治亞大學(xué)，曾在雅培從事過10年抗體研發(fā)工作，是雅培雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)DVD-lg的的發(fā)明人。
岸邁生物的核心技術(shù)是雙特異性抗體研發(fā)平臺(tái)FIT-lg，這是一項(xiàng)獨(dú)特高效的開發(fā)雙特異性抗體產(chǎn)品的創(chuàng)新平臺(tái)技術(shù)。
基于這個(gè)平臺(tái)，公司與信達(dá)生物達(dá)成了一項(xiàng)授權(quán)合作，協(xié)議將授予信達(dá)生物FIT-Ig中國(guó)市場(chǎng)使用權(quán)，而岸邁生物將獲得1.2億美元的回報(bào)，以及產(chǎn)品上市后的銷售提成。
此外，基于技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)，岸邁生物還相繼與Kymab、藥明康德達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議。
岸邁生物于2017年4月獲得了2500萬美元的A輪融資，該輪融資由元禾原點(diǎn)領(lǐng)投，德誠(chéng)資本、本草資本及趨勢(shì)資本跟投。
目前公司正全力將現(xiàn)有產(chǎn)品向臨床推進(jìn)，預(yù)計(jì)第一個(gè)產(chǎn)品將于2018年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
沒有一個(gè)創(chuàng)新藥的人不關(guān)心抗體藥物。在醫(yī)藥創(chuàng)新高歌猛進(jìn)的今天，抗體更是不變的主題。而雙特異性抗體作為創(chuàng)新性抗體的重要組成部分，或許也將在未來醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域掀起一股潮流。
最后，引用中泰證券報(bào)告中的一句話：“CAR-T療法興起的今天就是雙特異性抗體的明天?！?/span>
信息來源：醫(yī)藥地理
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