2017第一季度百時美施貴寶明星產(chǎn)品淺析
日期：2017/6/19
1858年醫(yī)學(xué)博士愛德華-羅賓森-施貴寶(Edward R. Squibb)在紐約州布魯克林成立了百時美施貴寶的前身，159年來秉持著研發(fā)并提供創(chuàng)新和高質(zhì)量藥物，幫助患者戰(zhàn)勝嚴(yán)重疾病的使命，公司業(yè)務(wù)遍及57個國家和地區(qū)，擁有約兩萬五千名員工。在2016，百時美施貴寶入選《財富》雜志評選的“全球最受尊敬公司”，并在制藥行業(yè)企業(yè)中位列第四。
百時美施貴寶公司2017年第一季度實現(xiàn)開門紅，共實現(xiàn)收入49.29億美元，較2016年同比增長12%。在抗腫瘤、抗炎以及抗血栓三大傳統(tǒng)暢銷藥物領(lǐng)域取得驕人業(yè)績。相比于去年同期，增長最快的藥物品種前5為分別為：抗腫瘤PD-1單抗Opdivo、抗凝Xa因子抑制劑Eliquis、抗腫瘤CTLA-4單抗Yervoy、酪氨酸激酶抑制劑Sprycel以及抗風(fēng)濕CTLA-4-IgG1融合蛋白 Orencia，其具體銷售額及增長情況如下所示：
2017年第一季度BMS銷售增長前5品種在2016年BMS暢銷品種排行如下：Opdivo第1名、Eliquis第2名、Yervoy第8名、Sprycel第4名、Orencia第3名，2016年BMS最暢銷品種前10名如下表所示：
Orencia (Abatacept/阿巴西普)是一種通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的可溶性融合蛋白，由人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)胞外區(qū)與人IgG1FC區(qū)融合而成。阿巴西普為選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)器，能與T細(xì)胞表面的CD80和CD86結(jié)合，阻斷其與CD28相互作用，從而抑制了T細(xì)胞的活化，2005年獲FDA批準(zhǔn)，2007年獲歐盟批準(zhǔn)用于治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南均建議大分子生物抗風(fēng)濕藥物為2線藥物，即在傳統(tǒng)類藥物(甲氨蝶呤與糖皮質(zhì)激素)治療不充分或不耐受時，可選用生物類治療。目前生物類藥物主要包括3類：TNF-α抑制劑(如阿達(dá)木單抗，依那西普，英夫利昔)；白細(xì)胞介素6(IL-6)受體抑制劑(托珠單抗)以及作用于淋巴細(xì)胞表面抗原藥物(利妥昔單抗和阿巴西普)，目前認(rèn)為所有的生物類藥物都應(yīng)與甲氨蝶呤聯(lián)用，且3類生物藥物地位基本一致，即治療6個月后仍未緩解或未降低疾病活動度時建議更換。
2016年Orencia 銷售額為22.65億美元，2017年第一季銷售額5.35億美元，同比增長13%。目前先聲與百時美施貴寶合作開展Orencia國內(nèi)臨床研究，國內(nèi)在申報階段的CTLA-4變體Fc融合蛋白藥物的研發(fā)企業(yè)包括蘇州康寧杰瑞以及上海中信國健。
Sprycel (Dasatinib/達(dá)沙替尼/施達(dá)賽)是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑。2009年5月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療各期慢性髓細(xì)胞白血病(CML)、對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病以及費城染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于治療費城染色體陽性慢性髓細(xì)胞白血病(Ph+CP-CML)。目前FDA批準(zhǔn)的靶向CML治療藥物包括：伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼和普納替尼，其具體情況如下表所示：
2016年Sprycel銷售額為18.24億美元，2017年第一季銷售額4.63億美元，同比增長14%。目前國內(nèi)市場中，正大天晴的達(dá)沙替尼無水物已經(jīng)上市，商品名依尼舒。由于BMS的達(dá)沙替尼專利未獲授權(quán)，國內(nèi)對達(dá)沙替尼仿制的廠家眾多。
Yervoy (Ipilimumab/易普利姆)是一種細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)抑制劑，2011年獲FDA以及歐盟批準(zhǔn)用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2015年獲FDA批準(zhǔn)用于皮膚黑色素瘤患者局部淋巴結(jié)病變累及的輔助治療。
CTLA-4是T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子，Yervoy與CTLA-4結(jié)合，阻礙CTLA-4與CD80/CD86配體間的相互作用，增強T細(xì)胞活化和增殖。對于黑色素瘤患者Yervoy還通過T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)間接發(fā)揮作用。FDA對于Yervoy的批準(zhǔn)主要基于Study1研究，化療失敗的不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療患者隨機(jī)接受Yervoy、Yervoy+不完全弗氏佐劑或不完全弗氏佐劑治療。結(jié)果顯示，單獨使用不完全弗氏佐劑的患者中位生存期僅6個月，含有Yervoy治療方案患者的中位生存期延長至10個月；單獨使用不完全弗氏佐劑患者最佳總反應(yīng)率僅為1.5%，Yervoy組最佳總反應(yīng)率10.9%，響應(yīng)時間中位數(shù)達(dá)11.5個月。在一線黑色素瘤市場中，Yervoy最大的競爭對手是默沙東的Keytruda，其在總生存率以及無進(jìn)展生存期方面均優(yōu)于Yervoy。面對來自Keytruda的競爭，BMS采取將Yervoy與其明星產(chǎn)品Opdivo聯(lián)用的方法進(jìn)行應(yīng)對，擴(kuò)大Yervoy+Opdivo的適應(yīng)癥，目前Yervoy+Opdivo聯(lián)合療法已獲批或處于臨床研究的適應(yīng)癥包括一線治療黑色素瘤、BRAF野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(批準(zhǔn))；一線治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌及頭頸癌(III期)；實體瘤(I期)；Yervoy單獨用于青少年黑色素瘤(II期)。
2016年Yervoy銷售額10.53億美元，2017年第一季度銷售額3.30億美元，同比增長25%。
Eliquis (Apixaban/阿哌沙班/艾樂妥/艾樂通)為Xa因子抑制劑，2012年在6周內(nèi)連續(xù)獲歐盟、加拿大及FDA批準(zhǔn)。目前主要用于：降低非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的風(fēng)險；髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者深靜脈血栓形成(DVT)，導(dǎo)致肺栓塞(PE)的預(yù)防；治療深靜脈血栓及肺栓塞，用于降低初始治療后復(fù)發(fā)性DVT和PE的風(fēng)險。目前FDA批準(zhǔn)的新型口服抗凝藥(NOAC)包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班。對部分患者來說，直接口服抗凝藥可以替代華法林治療，因為它們不需要治療監(jiān)測或個體化給藥，除達(dá)比加群之外，該類藥物應(yīng)用的一個重要問題就是缺少特異性的拮抗劑，患者發(fā)生出血風(fēng)險后無有效應(yīng)對方法，該類藥物普遍的不良事件是提前終止藥物可致腦卒中發(fā)生風(fēng)險升高以及導(dǎo)致接受脊椎周圍麻醉或脊椎穿刺的患者發(fā)生硬膜外血腫。
就目前已被批準(zhǔn)的利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班而言，利伐沙班上市最早，長期占據(jù)口服抗凝藥的霸主地位，2016年利伐沙班全球銷量約54.91億美元(強生22.88億美元+拜耳32.03億美元)；依度沙班上市最晚并且肌酐清除率＞95 mL/min者因腦卒中風(fēng)險不能使用該藥物；阿哌沙班在利伐沙班之后18個月上市，不斷縮小其與利伐沙班的差距并在2016年實現(xiàn)銷售額翻倍達(dá)到33.43億美元，漲幅高達(dá)80%。臨床研究表明阿哌沙班在房顫治療中顯現(xiàn)出超越其主要競爭對手達(dá)比加群和利伐沙班的顯著優(yōu)勢。阿哌沙班是唯一在卒中、出血和死亡率等主要終點事件發(fā)生率方面有明確降低的藥物。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫分析認(rèn)為阿哌沙班的長期安全性優(yōu)于利伐沙班，英國NICE 推薦阿哌沙班作為唯一一款用于靜脈血栓栓塞二級預(yù)防的，許可劑量低于初級治療劑量的新型口服抗凝劑。就降低出血風(fēng)險來說，阿哌沙班可能存在潛在的收益，增加了患者長期服用阿哌沙班的機(jī)會。
2016年Eliquis銷售額33.43億美元，2017年第一季度銷售額11.01億美元，同比增長50%。
Opdivo (Nivolumab)是細(xì)胞程序性死亡受體1 (PD-1)抑制劑，小野公司與BMS聯(lián)合研發(fā)，自2014年底首次獲得FDA批準(zhǔn)上市。2年內(nèi)已獲得FDA 6項腫瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，其獲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：(1)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性BRAF V600野生型黑色素瘤； (2) BRAF V600突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；(3)與Yervoy聯(lián)用治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤；(4)對鉑類藥物化療不敏感或進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；(5)接受過抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌；(6)自體造血干細(xì)胞移植后、Adcetris治療后以及包括自體造血干細(xì)胞移植在內(nèi)的系統(tǒng)治療后，復(fù)發(fā)或進(jìn)展的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤成人患者；(7)鉑基療法治療后的頭頸部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌；(8)在鉑類化療期間或之后有疾病進(jìn)展的、在新輔助化療或鉑類化療輔助治療12個月內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。處于臨床研究的適應(yīng)癥如下表所示：
PD-1/PD-L1抗體是最惹人注目、最有“錢途”的抗癌免疫療法之一。目前BMS的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq、默沙東與輝瑞聯(lián)合研發(fā)的Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi已先后被FDA批準(zhǔn)。國內(nèi)企業(yè)也表現(xiàn)出了對PD-1單抗的濃厚興趣，其中君實生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物等多個醫(yī)藥公司都推出了自己的產(chǎn)品。其中默沙東的Keytruda是Opdivo最大競爭對手，2016年Opdivo的銷售額是Keytruda的近3倍，但市場分析顯示二者的差距正逐步縮?。耗壳癘pdivo獲批適應(yīng)癥包括6個腫瘤領(lǐng)域(黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌以及尿路上皮癌)，Keytruda獲批4個適應(yīng)癥不含腎癌和尿路上皮癌(III期)，適應(yīng)癥方面Opdivo稍勝一籌；二者均獲批準(zhǔn)的4個腫瘤類型黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌中，在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌方面二者無顯著差異，但針對市場需求最大的非小細(xì)胞肺癌方面，默沙東取得了對BMS的完勝。今年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Keytruda作為單藥療法一線治療PD-L1表達(dá)高水平的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，使得Keytruda暫時成為唯一的囊括非小細(xì)胞肺癌一線、二線及多線的PD-1單抗藥物而Opdivo單藥一線治療非小細(xì)胞肺癌不幸在III期臨床夭折，一線膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床結(jié)果也不理想。此消彼長之下Opdivo氣勢上處于下風(fēng)，2017年P(guān)D-1單抗市場將鹿死誰手我們將拭目以待。
2016年Opdivo銷售額37.74億美元，2017年第一季度銷售額11.27億美元，同比增長60%。
在新藥研發(fā)越來越“燒錢”的今天，百時美施貴寶通過獨特的“珍珠鏈計劃”和“牡蠣計劃”不斷擴(kuò)充產(chǎn)品線同時實現(xiàn)對研發(fā)成本的精細(xì)把控，占據(jù)新興市場?？鼓[瘤藥物Yervoy、丙型肝炎藥物L(fēng)ambda干擾素都是通過“珍珠鏈計劃”獲得的，自2007年起，施貴寶已經(jīng)完成了18個"珍珠鏈"項目，涵蓋了包括癌癥、心血管疾病、免疫學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)、病毒學(xué)、類風(fēng)濕等領(lǐng)域。2011年初，美國《研發(fā)導(dǎo)向》雜志將施貴寶的產(chǎn)品線評為制藥行業(yè)內(nèi)“最創(chuàng)新的產(chǎn)品線”。百時美也確實不負(fù)這一美譽不斷推出first in class產(chǎn)品：Opdivo是全球范圍內(nèi)首個獲批準(zhǔn)的PD1單抗藥物；Yervoy是第一個針對CTLA-4的上市藥物，也是世界首個免疫檢查點抑制劑；Daklinza是首個針對HCV NS5A復(fù)合物的治療藥物；Daklinza與吉利德的Sovaldi組成首個全口服、無干擾素雞尾酒療法100%的治愈率HCV治療方案；聯(lián)合開發(fā)的Forxiga是首個治療II型糖尿病的SGLT2抑制劑。相信憑借研發(fā)與合作并舉的百時美施貴寶勢必在今后為我們帶來新的驚喜。
信息來源：醫(yī)伯來
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