【焦點戰(zhàn)】丙肝神藥中國設(shè)獨特專利，本土仿制藥企如何突圍？
日期：2017/4/12
飽受爭議，索非布韋終入華
在過去的25年間，得益于新藥研發(fā)與推廣，丙肝的治愈率（SVR原意為病毒應(yīng)答率）從開始時候的個位數(shù)，上升至干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后的30%，而到了2014年末隨著肝病新藥DAA的出線，丙肝治愈率已經(jīng)突破了90%。
而在所有DAA類藥品中，最受患者與醫(yī)生歡迎的便是即將在國內(nèi)上市的吉列德丙肝藥品“索非布韋”，治愈率接近100%。
3月15日，吉利德宣布旗下治療丙肝“神藥”索非布韋（Sofosbuvir）在中國提交上市申請獲得承辦受理，這意味著索非布韋有望在18年初在國內(nèi)上市。
為什么索非布韋的獲批會受到如此大的關(guān)注呢？
即將上市的索非布韋很大程度上降低了丙肝治療的門檻，治愈率高達(dá)90%以上，處方量也急劇上升，被視為人類醫(yī)學(xué)的偉大進步。但同時，其藥價高也飽受詬病。該藥1療程12周的無折扣價格為84000美元，高達(dá)1000美元/天。隨后上市的Harvoni一療程12周的價格更是高達(dá)94600美元。
中國是一個肝病大國，大量患者飽受丙肝病痛的折磨，他們迫切需要高效且可以價格能夠被承受的DAA類藥物，這使得國內(nèi)DAA類藥物潛在市場巨大，一場圍繞著索非布韋相關(guān)專利的攻防戰(zhàn)硝煙四起。
硝煙彌漫，獨特專利布局
1. 吉列德最冒險的收購，神藥如何誕生
2011年后，由于抗艾滋病藥物市場的放緩，吉利德與其他大型藥企一樣，試圖在抗病毒藥物領(lǐng)域?qū)ふ倚碌耐黄瓶凇Ｋ麄兊哪繕?biāo)不約而同的瞄向了丙肝，在美國有超過300萬丙肝患者，而全球還有1.5億人患有該疾病，長期以來這些患者只能靠注射副作用明顯的干擾素還控制丙肝病毒，他們對于新藥有著急切的渴求。
但不同于傳統(tǒng)的研發(fā)方式，吉利德的管理層并沒有簡單地加大研發(fā)投入，而是要求研究人員檢索每一種在研的競爭化合物并進行測試，以期最快找到最佳丙肝藥物原型。而最終Pharmasset公司開發(fā)的實驗藥PSI-7977落入了吉利德管理層的眼中。
2011年的11月，吉利德以總價110億美元的天價拿下了PSI-7977。要知道當(dāng)時作為初創(chuàng)公司的Pharmasset沒有產(chǎn)品投入市場，前一個財年更是虧了9100萬美元，吉利德公司的收購價卻較Pharmasset股票同期的交易價高出達(dá)94%。
然而最終這一在當(dāng)時并不為人看好的收購為吉利德在2014年帶來了超過110億美元的收入，直到今天仍是藥企并購的經(jīng)典案例。
2. 不滿足于現(xiàn)狀，吉列德的二次研發(fā)與全球布局
吉利德通過對Pharmasset收購得來的直接抗病毒藥物（DAAs）相比傳統(tǒng)給藥方案，療效顯著提高且不良反應(yīng)降低，實現(xiàn)了丙肝治療領(lǐng)域的突破。
但吉利德并未滿足于現(xiàn)狀，在后續(xù)研發(fā)中對于DAAs根據(jù)其針對的靶點不同，可分為NS3 /4A蛋白酶抑制劑、NS5B多聚酶抑制劑及NS5A 抑制劑等。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，目前已進入臨床測試或獲批美國上市的化合物已多達(dá)8種并為之進行了PCT申請。
此外，吉利德還就HCV的不同基因型的應(yīng)答率進行了臨床研究，通過與其他藥物組合而成復(fù)方治療在索非布韋的基礎(chǔ)上研發(fā)了Harvoni（吉二代）以及球首個用于治療全部 6 種基因型丙肝的新組合藥物Epclusa（吉三代）。
3. 進軍中國市場的獨特專利策略
索非布韋于2013年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)的批準(zhǔn)建議；2013年12月獲得美國FDA的批準(zhǔn)(作為首個被批準(zhǔn)用于丙肝全口服治療方案的藥物)；2014年1月獲得歐盟批準(zhǔn)(可用于丙肝抗病毒治療方案)。
FDA橙皮書中列出的核心專利包括化合物專利US7964580B2，US8334270B2，US8580765B2，US8618076B2，US8633309B2以及組合物專利US8889159B2，在中國的同族分別為核心物質(zhì)專利CN101918425A和CN102459299A以及組合物專利CN104039319A。
除了橙皮書列出的核心專利以外，吉利德公司在我國對于索非布韋進行了系統(tǒng)的專利布局，涉及索非布韋的制備方法、晶型、組合物、聯(lián)合用藥等。例如：
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CN102858790A要求保護索非布韋晶體及其制備方法；
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CN104144682A要求保護包含有效量的抗病毒化合物ledipasvir和有效量的索非布韋的聯(lián)用制劑；
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CN104487442A要求保護包含索非布韋和抗病毒通式結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物；
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CN103328480A要求保護包含索非布韋和抗病毒化合物咪唑基咪唑的藥物組合物；
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CN104244947A要求保護包含有效量索非布韋和病毒唑的藥物組合物及其治療HCV感染的治療用途；
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CN104244945A要求保護包含索非布韋的組合物及其降低患有HCV的人體內(nèi)病毒載量的方法等。
國內(nèi)仿制藥企業(yè)如何突圍？
國內(nèi)已經(jīng)有企業(yè)布局丙肝病毒DAA治療了，CFDA有記錄的國內(nèi)自主研發(fā)丙肝DAA的企業(yè)只有三家：東陽光、銀杏樹和歌禮。NS3/4A蛋白酶抑制劑，包括蘇州銀杏樹的賽拉瑞韋、杭州歌禮從Roche引進的danoprevir（ASC08）、正大天晴從BioLineRx引進的BL-8030。由于原研公司涉及索非布韋的專利到期尚早，國內(nèi)企業(yè)該如何應(yīng)對？
1. 尋找吉列德申請中的失敗點
目前，吉利德關(guān)于索非布韋的專利在中國申請?zhí)幱趯彶闋顟B(tài)，這些專利申請的授權(quán)走向、保護范圍以及權(quán)利的穩(wěn)定性等問題將最終決定國內(nèi)仿制藥企業(yè)能否跟進仿制的重大因素。由于吉利德關(guān)于索非布韋的專利申請在印度遭遇了駁回，因此吉利德在中國的專利申請能否通過也存在疑問。同時，即使其專利順利通過授權(quán)，專利保護范圍是否足夠，前后藥是否都進行保護，都會有影響。
此外，tegobuvir，vedroprevir，ledipasvir的化合物專利在中國已獲得授權(quán)，雖然目前上述藥物并未單獨推向市場，但仍會對后續(xù)藥物聯(lián)用組合物的實施形成有效的保護，也有必要加以研究。
2. 基于已有專利尋求突破
藥品專利的保護范圍往往并不非常廣闊，因此國內(nèi)仿制藥企業(yè)應(yīng)該研究重點主要集中在聯(lián)合用藥、晶型、制備方法改進和結(jié)構(gòu)修飾改造等方向上。
參考偉哥的同類藥物，仿制藥企業(yè)通過藥物化學(xué)的方法創(chuàng)制替代或改進結(jié)構(gòu)的藥品——與萬艾可作用機理完全相同的伐地那非（德國拜耳公司）、米羅那非、烏地那非等被成功研發(fā)和上市，并在藥理、毒理、臨床效果等一些方面優(yōu)于萬艾可，成功地突破了原專利的保護范圍，實現(xiàn)了專利技術(shù)的再創(chuàng)新。
在已知藥物基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造研究，以期獲得相近或者更好的治療效果會比開發(fā)一個新藥所耗費的時間與投入要少得多。如果能夠成功突破索非布韋專利的保護范圍，則能讓仿制藥的“新藥”在索非布韋專利到期前進入市場，利用研發(fā)成本低的優(yōu)勢進行競爭，還能領(lǐng)先其他仿制藥企業(yè)占領(lǐng)市場。
后記
原研藥與仿制藥的矛盾常在，勝負(fù)往往在于專利布局與處理。吉利德專利運營布局大膽、嫻熟，從而獲取重磅化合物及衍生產(chǎn)品、方法的抗丙肝藥物專利庫并成功取得了豐厚的回報，其在并購企業(yè)、申請專利及運營策略值得關(guān)注與借鑒。
而國內(nèi)企業(yè)則面對中國龐大抗HCV病毒市場需求以及吉利德涉及索非布韋的專利到期尚早情況下，應(yīng)當(dāng)關(guān)注吉利德專利申請情況的變化，并加大研發(fā)投入上去打破吉利德的專利保護范圍，盡早研發(fā)推出DAA類藥物攻占市場。
信息來源：E藥經(jīng)理人
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