【監(jiān)管】飛檢+跟蹤檢查+產(chǎn)品檢驗：24企業(yè)遭立案調查，2企業(yè)GMP被收
日期：2017/2/24
2月23日，CFDA官網(wǎng)接連發(fā)布了《總局關于23批次中藥飲片不合格的通告》《對天津兒童藥業(yè)有限公司跟蹤檢查通報》《對湖北康源藥業(yè)有限公司飛行檢查通報》。
其中，經(jīng)廣東省藥品檢驗所檢驗，標示為海南壽南山參業(yè)有限公司等22家企業(yè)生產(chǎn)的23批次中藥飲片不合格，相關省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業(yè)暫停銷售使用、召回產(chǎn)品，并進行整改。CFDA指定生產(chǎn)企業(yè)所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對這些企業(yè)的違法行為進行立案調查；
天津兒童藥業(yè)有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規(guī)定，CFDA要求天津市市場和質量監(jiān)督管理委員會收回該企業(yè)相關《藥品GMP證書》，監(jiān)督召回相關產(chǎn)品，并對違法違規(guī)行為開展立案調查；
湖北康源藥業(yè)有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規(guī)定，相關《藥品GMP證書》已被收回，CFDA要求湖北省食品藥品監(jiān)管局進一步監(jiān)督企業(yè)召回相關產(chǎn)品，對企業(yè)涉嫌違法違規(guī)生產(chǎn)的行為立案調查。
以下為詳情：
經(jīng)廣東省藥品檢驗所檢驗，
標示為海南壽南山參業(yè)有限公司、國藥樂仁堂河北藥業(yè)有限公司、安徽省萬生中藥飲片有限公司、安徽益生源中藥飲片科技有限公司、亳州市中藥飲片廠、廣西貴港市神農(nóng)藥業(yè)有限公司、巴中科倫醫(yī)藥貿(mào)易有限公司等企業(yè)生產(chǎn)的13批次菟絲子不合格；
標示為安徽源和堂藥業(yè)股份有限公司、廣西張益堂中藥飲片有限公司、江西彭氏國藥堂飲片有限公司、重慶市渝和堂藥業(yè)有限公司、四川欣康中藥飲片有限公司、涼山新鑫中藥飲片有限公司、貴州達靈藥業(yè)有限公司、云南向輝藥業(yè)有限公司、昆明道地中藥飲片廠等企業(yè)生產(chǎn)的10批次菟絲子（鹽菟絲子）不合格。
不合格項目包括性狀、鑒別、含量測定，以及檢查項下的酸不溶性灰分、總灰分等。
23批次不合格中藥飲片名單
備注：標有底色的藥品為標示生產(chǎn)企業(yè)否認為該企業(yè)生產(chǎn)。
對上述不合格中藥飲片，相關?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業(yè)暫停銷售使用、召回產(chǎn)品，并進行整改。
國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定生產(chǎn)企業(yè)所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對上述企業(yè)依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十三、七十四、七十五條等規(guī)定對生產(chǎn)銷售不合格產(chǎn)品的違法行為進行立案調查，在一個月內作出處罰決定，將處罰結果報告總局并向社會公開。所有處罰均應處罰到相關責任人。
在立案調查工作中，企業(yè)對產(chǎn)品真實性有異議的，可以向所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局提出，由當?shù)厥。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對企業(yè)生產(chǎn)銷售情況進行調查核實，并將情況通報被抽樣單位所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局。被抽樣單位所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局接到對不合格產(chǎn)品真實性異議的通報后，要立即立案調查，追溯產(chǎn)品來源。如確屬標示生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的，由相關?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局對生產(chǎn)企業(yè)從重處罰。
一、頭孢克洛顆粒存在質量風險隱患。
1. 2015年9月廣東省梅州市梅江區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局市場抽檢發(fā)現(xiàn)該企業(yè)頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業(yè)在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環(huán)節(jié)儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發(fā)現(xiàn)20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業(yè)聲稱相關記錄及資料已被天津市濱海新區(qū)市場和質量監(jiān)督管理局調走，現(xiàn)場未能提供。
2. 頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續(xù)穩(wěn)定性考察9個月時間點含量檢測結果為89.57%，低于質量標準（90.0%-110.0%），企業(yè)未開展調查。企業(yè)表示該批產(chǎn)品12個月、18個月含量檢測結果符合規(guī)定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業(yè)認為該批產(chǎn)品存在安全隱患，決定實施召回。
二、物料來源和質量控制存在風險。
1. 企業(yè)頭孢克洛質量標準及檢驗操作規(guī)程中對有關物質項的規(guī)定求為“任何單個雜質峰的峰面積之和不得過1.8%”，不符合《中國藥典》（2015年版）頭孢克洛有關物質項規(guī)定的“單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5%，各雜質峰面積和不得大于對照溶液主峰面積的2.0%”。
2. 關鍵原料藥進廠檢驗把關不嚴，供應商審計工作存在較大偏差。
（1）YL-44-1607006批頭孢克洛一次進貨10桶,未按企業(yè)《原輔料取樣標準操作規(guī)程》規(guī)定取樣，應取4桶，實際僅取1桶。
?。?）關鍵原料藥頭孢克洛僅對經(jīng)銷商進行現(xiàn)場審計，未按GMP要求對生產(chǎn)商Lupin Limited進行審計。在頭孢克洛顆粒部分批次產(chǎn)品市場抽檢發(fā)現(xiàn)不合格，且本次檢查明確提出存在此缺陷的情況下，整改措施仍未計劃對頭孢克洛供應商進行現(xiàn)場審計。
三、部分生產(chǎn)設備使用后清潔不徹底，現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有藥粉殘留，存在污染和交叉污染風險。如器具間存放間的物料轉運軟管、壓力罐等。
四、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規(guī)格）的投料損耗增投值從1%變?yōu)?%，投料量由101%調整至103%，未執(zhí)行變更控制程序。企業(yè)解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質量控制。
天津兒童藥業(yè)有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求天津市市場和質量監(jiān)督管理委員會收回該企業(yè)相關《藥品GMP證書》，監(jiān)督企業(yè)召回相關產(chǎn)品，對該企業(yè)違法違規(guī)行為開展立案調查。
一、在未通過GMP認證的車間組織生產(chǎn)膠劑和糖漿劑相關品種，膠劑品種已上市銷售，且更改、套用生產(chǎn)批號。
1、企業(yè)于2016年7月開始，對西區(qū)老車間內進行改建，并將內包及外包設備遷至西區(qū)新建車間，企業(yè)自述2016年9月10日起西區(qū)車間全面停產(chǎn)，目前新建車間及改造后的老車間均未通過GMP認證。
現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)企業(yè)新改建的膠劑前處理、提取車間、煮膠、凍膠等工序正在進行生產(chǎn)，涉及的產(chǎn)品批號有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101。在新建車間二樓一雜物間內發(fā)現(xiàn)的一份“進廠原輔料總賬”的記錄紙上顯示，公司在2016年10月后仍在進行膠劑生產(chǎn)。
2、現(xiàn)場對部分生產(chǎn)人員進行詢問，均承認除工藝驗證批次產(chǎn)品外，公司在新建車間還生產(chǎn)了濃維磷糖漿24批、阿膠32批、鹿角膠21批、龜甲膠 13批，上述批次產(chǎn)品均未能提供批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄。公司高效液相檢驗人員承認除對工藝驗證的3批阿膠、3批鹿角膠和3批龜甲膠進行過檢驗外，對其他66批次膠劑產(chǎn)品未進行檢驗（濃維磷糖漿不需進行高效液相檢驗），膠劑成品取樣記錄中也沒有相關批次產(chǎn)品的取樣記錄。公司化驗員自述對濃維磷糖漿進行了檢驗，但是沒有做記錄。
3、公司將上述66個批次未經(jīng)檢驗的膠劑產(chǎn)品套用以前所生產(chǎn)產(chǎn)品的批號銷售出廠，具體套用批號為阿膠：1501031、1604261、1605151；鹿角膠：1605071、1605091、1605291、1606211；龜甲膠：1602161、1603061、1605011。經(jīng)對部分生產(chǎn)人員進行詢問，均承認此66批次膠劑產(chǎn)品套用生產(chǎn)批號的行為，所選擇的批號為車間自主決定，采用以前所生產(chǎn)的產(chǎn)品批號，為逃避檢查，批生產(chǎn)記錄、包材領用記錄及成品入庫記錄均沒有填寫。
在新車間生產(chǎn)的24批次濃維磷糖漿暫未銷售；套用批號的66批次膠劑產(chǎn)品已部分銷售出廠，部分存放于公司凍膠間、凝膠間、晾膠間及暫存間。因公司未填寫批生產(chǎn)記錄及入庫臺賬，無法準確核對套用批次產(chǎn)品重量及銷售去向，經(jīng)對公司銷售人員詢問，公司確認約有45000公斤左右的套用批號膠劑產(chǎn)品銷售出廠。
4、在二樓膠劑車間包材間發(fā)現(xiàn)有少量回收的阿膠、龜甲膠、鹿角膠等產(chǎn)品，其中一盒批號為1409061的回收鹿角膠包裝上還附有售價798元的零售標簽，經(jīng)對膠劑車間包裝人員詢問，確認將1批阿膠、2批龜甲膠、4批鹿角膠共計7批退貨產(chǎn)品進行回收，在新車間重新進行包裝，并更改藥品批號。
二、為應對監(jiān)督檢查，企業(yè)設立三套賬目。
1、現(xiàn)場檢查調取企業(yè)中藥材分類臺賬過程中，在其檔案室發(fā)現(xiàn)了兩本《中藥材分類臺賬西區(qū)》（2016年1月至6月），分別用鉛筆標注飛行檢查與GMP，經(jīng)詢問庫管人員，其承認企業(yè)為規(guī)避檢查設立了三套賬目，為與其三套批生產(chǎn)記錄相對應，倉儲部門建立了相應的三套賬目。隨后，從其辦公地提供了第三本《中藥材分類臺賬西區(qū)》（2016年1月至6月），無任何標注。
2、在存放上述分類賬的檔案柜中發(fā)現(xiàn)了兩本《批生產(chǎn)指令西區(qū)》，指令時間分別為2016年1月至6月、2016年3月至6月。
?。?）兩本指令中存在同批號的產(chǎn)品投料量不一致的情況。如：龜甲膠（批號:1603061）,龜甲投料一本記錄為1500kg，另一本為1000kg；阿膠（批號：1604251），驢皮投料一本為3000kg，另一本為2000kg。
?。?）兩本指令中的其中一本指令批數(shù)多于另外一本，如：《批生產(chǎn)指令西區(qū)》（2016年3月至6月）中的阿膠（批號：1603251）、鹿角膠（批號:1603291、1604231）、龜甲膠（批號：1603311、1604031、1604171），在另一本《批生產(chǎn)指令西區(qū)》（2016年1月至6月）中均無相關記錄。生產(chǎn)和倉庫相關人員均承認為與不同的記錄內容相對應，生產(chǎn)部下達了不同的批生產(chǎn)指令。
企業(yè)負責人最終承認該企業(yè)存在三套帳的情況，其中一套為真實賬，一套為抽檢不合格預減輕處罰而設立（低收率），一套為市場反饋價格偏低而設立（高收率）。企業(yè)未能提供相應的三套批生產(chǎn)記錄與批檢驗記錄。經(jīng)與生產(chǎn)倉庫人員核實，均確認企業(yè)建立了三套記錄用于規(guī)避檢查。
三、關于違法添加問題。
1、現(xiàn)場檢查時在企業(yè)生產(chǎn)部辦公室發(fā)現(xiàn)一本空白紙上手寫的近幾年“三膠”產(chǎn)品的生產(chǎn)批次、產(chǎn)量、及進、出中間站的日期統(tǒng)計數(shù)，并在生產(chǎn)部辦公室內一臺電腦上的U盤調取到該企業(yè)內部用于統(tǒng)計投料量與生產(chǎn)量的2016年三膠生產(chǎn)記錄，該記錄詳細記錄了2015年12月18日至2016年12月2日期間生產(chǎn)三膠（阿膠、鹿角膠、龜甲膠）的投料添加情況，其中出現(xiàn)多個物料代號，如:驢皮A、B、C、D、P；鹿角A、B、C；回火膠、糖膠、老膠等。該記錄反映出企業(yè)在生產(chǎn)鹿角膠與龜甲膠時添加了大量的（50-80%）的驢皮D膠。如龜甲膠（批號：1601061）原料為驢皮D+驢皮P，投料量3509.4kg，添加龜甲210kg、回火灰分不合格膠（批號：1512081）580.6kg；鹿角膠（批號：1605061）原料為驢皮D（白邊），投料量2987.6kg，添加鹿角C（批號：1603291）225kg。
針對記錄中的物料代號與添加問題，檢查組對其生產(chǎn)負責人進行了詢問，其承認在鹿角膠與龜甲膠的生產(chǎn)過程中 進行了不同程度的添加，以達到提高收率降低成本、產(chǎn)品符合法定標準而又能規(guī)避檢查的目的。其中驢皮A為質量好的驢皮；驢皮B為質量一般的驢皮；驢皮C為質量較差的驢皮；驢皮D，2015年前為雜皮（以牛皮為主的多種動物皮），2015年采用驢皮，2016年為駱駝皮；驢皮P為用于調配的多種動物皮，有駱駝皮、驢皮和鹿皮；潮皮為吸水后較潮濕的皮；鹿A為鹿角；鹿B為鹿角與頭部連接處的骨化物；鹿C為鹿皮；回火膠為成型不好或其他原因不合格的膠；配比膠為駱駝皮或鹿皮熬制后的膠；膠末為放置后沉淀于下層的膠；雜碎皮為牛皮、驢皮等小塊的皮料；大塊阿膠為塊型較大的阿膠，用于添加使用；炒白邊為鹿角膠上層白色的泡沫。
2、該企業(yè)稱其違法添加行為是由于龜甲膠、鹿角膠不易凝結成型。2014年之前，在龜甲膠、鹿角膠中添加黃明膠（牛皮膠）作為助凝劑；2014年之后，因阿膠中增加牛皮源監(jiān)督檢測項目，為避免添加黃明膠對阿膠的影響，則改為添加阿膠，添加量在30-50%左右不等，其后在龜甲膠、鹿角膠監(jiān)督檢驗標準實施之后，添加量調整至5%；2016年3月之后改為添加駱駝皮膠（驢皮D），添加量約為50-80%，其中添加量在50%左右的定義為高配，市場售價較高，其余均為低配，同時還存在以鹿皮（鹿C）替代鹿角投料情況。
企業(yè)為了不留證據(jù)，在采購付款、驗收入庫、生產(chǎn)檢驗等環(huán)節(jié)均未留存相關的記錄，經(jīng)詢問相關人員，證實主要添加物驢皮D為駱駝皮。驗收經(jīng)相關人員稱重確認數(shù)量后入庫，不填寫請驗單，不記錄物料臺帳，供應部經(jīng)理填寫付款申請書，由財務經(jīng)理按照驢皮款的付款事由進行付款。提取車間相關人員領用不填寫領用記錄，一次性全部領取庫中的駱駝皮投料生產(chǎn)，亦不填寫相應的生產(chǎn)記錄。
四、涉嫌編造、篡改批生產(chǎn)記錄。
2017年1月10日上午9時,檢查組進入湖北康源藥業(yè)進行飛行檢查,在該公司一樓會議室,發(fā)現(xiàn)公司相關人員正在按照制定好的修改內容對2016年3月的濃維磷糖漿（批號1603206）與2015年11月的龜甲膠（批號1512051）等批生產(chǎn)紀錄進行修改，在龜甲膠（批號1512051）批生產(chǎn)記錄封面有“報告單上請驗日期應是1月24日”標注字樣；現(xiàn)場另發(fā)現(xiàn)在多頁空白紙上手寫的自2014年以來所要修改的批生產(chǎn)記錄的人員分工、品種、批號、修改的內容等。
五、其它問題。
1、用于膠劑含量測定的賽默飛U3000高效液相色譜儀計算機修改過系統(tǒng)時間，涉及批次為2016年9月16日檢測的鹿角膠1606151及阿膠1604251，2016年10月13日檢測的龜甲膠1605011及阿膠1604271，主要原因系在自檢過程中發(fā)現(xiàn)鹿角膠1606151及阿膠1604251兩批產(chǎn)品已經(jīng)發(fā)貨，但含量測定圖譜不全，后通過修改系統(tǒng)時間方式進行補充。
2、中藥材鹿角、龜甲未按規(guī)定留樣，批號1501191、1501201、1501211產(chǎn)品未留樣；阿膠（批號1403081）穩(wěn)定性考察留樣數(shù)減去考察用量后剩余數(shù)跟實際數(shù)量不符；2014年“三膠”產(chǎn)品穩(wěn)定性考察均未做24個月考察；持續(xù)穩(wěn)定性考察用恒溫恒濕間空調故障，檢查時未運行。
湖北康源藥業(yè)有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關規(guī)定，湖北省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)相關《藥品GMP證書》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求湖北省局進一步監(jiān)督企業(yè)召回相關產(chǎn)品，對企業(yè)涉嫌違法違規(guī)生產(chǎn)的行為立案調查。
信息來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報
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