肺癌治療藥物的過去、現(xiàn)在與未來
日期：2016/12/25
肺癌是我國最常見的癌癥，根據(jù)中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育局的統(tǒng)計(jì)，我國的因肺癌死亡的人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了41/10萬人，高居所有癌癥的榜首，而且發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)曾逐年增多趨勢，誘發(fā)肺癌的最大的風(fēng)險(xiǎn)因素是吸煙，研究發(fā)現(xiàn)80%的肺癌與吸煙相關(guān)，而我國近年來逐漸增多的霧霾天氣無疑是肺癌發(fā)生的最大環(huán)境因素之一。
根據(jù)癌癥源起的細(xì)胞類型不同，肺癌可以分為兩大類：
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，NSCLC是最常見的肺癌，大約占據(jù)所有肺癌的85%-90%，發(fā)源于肺的上皮細(xì)胞，通常在肺泡或肺中央的支氣管微管中。NSCLC又可分為兩類：一類稱為腺性肺癌(adenocarcinomas)：約占所有肺癌的40%，是非吸煙者最常見的肺癌類型，這種肺癌的進(jìn)展速度比慢，是最容易治療預(yù)后最好的類型。另一類被稱為鱗狀細(xì)胞肺癌(Squamouscell carcinoma)，占據(jù)所有肺癌的25%—35%，發(fā)源于肺中央部分組成微小氣道的鱗狀細(xì)胞，這種癌癥是NSCLC里面與吸煙關(guān)系最緊密的類型。
與非小細(xì)胞肺癌對應(yīng)的當(dāng)然就是小細(xì)胞肺癌(SCLC)了，SCLC占據(jù)所有肺癌的10-15%，是增殖和擴(kuò)散速度最快的癌癥，也是目前最難治療的癌癥，幾乎所有的小細(xì)胞肺癌都與吸煙有關(guān)(吸煙人士要注意了，雖然吸煙不一定引發(fā)癌癥，一旦得病就是比較兇猛的…)。
早期NSCLC可以用手術(shù)切除部分或者全部被癌細(xì)胞擴(kuò)散的肺組織，手術(shù)后再結(jié)合放療來去除殘留的癌組織，同時(shí)防止復(fù)發(fā)。中晚期的NSCLC患者在手術(shù)治療前一般要接受化療，控制癌細(xì)胞的擴(kuò)散以幫助手術(shù)過程中更好的切除病變組織。而小細(xì)胞肺癌比較難治，這種病發(fā)展很快，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移到身體的其他部位了，這樣就很難進(jìn)行手術(shù)或者放療，因此化療是小細(xì)胞肺癌的首選治療方法。
上述的方法目前仍然是治療肺癌的重要組成部分，但是它們不同程度上都有或大或小的副作用，化療是10年前肺癌治療的核心環(huán)節(jié)，化療藥物是針對快速分裂的細(xì)胞，因此它不僅對癌細(xì)胞而且對快速分裂正常細(xì)胞也造成很大的傷害，而接受化療病人的表象就是脫發(fā)、口腔潰瘍、疲倦、惡心、容易挫傷和流血，抵抗能力減弱。放療帶來的副作用與化療相似，這些副作用通常會(huì)給病人帶來精神壓力，使得病人的整體健康程度和生活質(zhì)量大大下降。
隨著對肺癌分子機(jī)制不斷深入了解，一些有別于傳統(tǒng)化療藥物的靶向藥物在10年前開始出現(xiàn)，兩款酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在2003年和2004年相繼上市，這些藥物的作用機(jī)制是抑制酪氨酸激酶參與的細(xì)胞生長信號。酪氨酸激酶抑制劑對表皮生長因子受體(EGFR)突變的肺癌病人效果較好，酪氨酸激酶在EGFR控制的信號途徑中發(fā)揮著重要作用。這些早期的治療方法對發(fā)展速度比較慢的腺性肺癌類型的NSCLC比較有效，但是其他更加惡性的肺癌需要更加先進(jìn)的治療方法。
肺癌藥物現(xiàn)狀：多種靶向藥物為病人提供新的希望
過去10年研究者不斷探索肺癌的分子機(jī)制，來為患者制造更好的治療藥物。對于NSCLC來說，已經(jīng)有多個(gè)靶向藥物上市，而且大多數(shù)的藥物都是口服，這樣增加了病人服藥的依從性，應(yīng)用這些藥物可以最大程度上的減少或者免除傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療等治療方法。
EGFR抑制劑
上文提到10年前靶向于EGFR的藥物就已經(jīng)被研發(fā)出來，但是當(dāng)時(shí)人們對EGFR突變是如何影響腫瘤生長的知之甚少，如今研究者已經(jīng)掌握特定的EGFR突變體是在腫瘤中發(fā)揮著何種作用，多種針對不同突變型的EGFR的新藥被批準(zhǔn)上市，醫(yī)生也就可以針對病人不同的突變而對癥下藥。由于腫瘤細(xì)胞的突變性比較強(qiáng)，可能病人對一種EGFR抑制劑已經(jīng)產(chǎn)生抗性，但是還可以用另外一種EGFR抑制劑來治療，早期的EGFR抑制劑于已經(jīng)發(fā)展成為鱗狀細(xì)胞肺癌的NSCLC無能為力。 2013年FDA批準(zhǔn)了新型的EGFR抑制劑Afatinib用于治療鱗狀細(xì)胞肺癌，成為首個(gè)治療此病的靶向藥物；2015年FDA批準(zhǔn)了EGFR單克隆抗體Necitumumab用于治療鱗狀細(xì)胞肺癌。
ALK抑制劑
近年來研究者發(fā)現(xiàn)了可以促進(jìn)肺癌進(jìn)展的另外一些基因突變，大約有5%的NSCLC病人是退行性淋巴激酶陽性(ALK+)型，即他們的ALK激酶發(fā)生了突變，同其他酪氨酸激酶家族類似，異常的ALK可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的快速增殖及擴(kuò)散，ALK抑制劑可以有效的遏制ALK+病人腫瘤組織的生長，有的治療甚至可以使腫瘤組織萎縮。2011年FDA以快速通道批準(zhǔn)ALK抑制劑Crizotinib治療后期或者擴(kuò)散型NSCLC患者，最近研究者還發(fā)現(xiàn)Crizotinib對NSCLC的罕見型突變ROS-1也有治療效果，雖然此種突變類型僅占NSCLC的1%，但是其他類型的腫瘤上也發(fā)現(xiàn)了這種突變，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還是很有價(jià)值的。已經(jīng)上市的ALK抑制劑還有Ceritinib和Alectinib。
血管生成抑制劑
由于腫瘤組織快速生長，因此它們需要大量的營養(yǎng)和氧氣，這些都需要血管供應(yīng)到相應(yīng)部位，因此腫瘤組織的血管網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，血管生成非常迅速，血管的生成信號傳遞主要由血管表皮生長因子(VEGF)及其受體來完成，血管生成抑制劑就是靶向于這二者其一，2006年FDA批準(zhǔn)靶向于血管表皮生長因子A (VEGFA)的單抗Bevacizumab，用于治療擴(kuò)散性NSCLC，目前Bevacizumab已經(jīng)成為最常用的抗癌藥物之一，銷售額常年保持在60億美元以上。2014年血管表皮生長因子受體2 (VEGFR2)單抗Ramucirumab被批準(zhǔn)用于同化療藥物聯(lián)合治療擴(kuò)散性NSCLC。
PD-1/PD-L1抑制劑
腫瘤細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生了阻止正常免疫系統(tǒng)功能的機(jī)制，這樣異常的腫瘤細(xì)胞就不會(huì)被自身的免疫系統(tǒng)所清除。研究發(fā)現(xiàn)將程序性細(xì)胞死亡蛋白和它的受體(PD-1 /PD-L1)抑制就可以引發(fā)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，目前已經(jīng)有兩種PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab用于治療NSCLC。
目前全球有超過200種抗肺癌藥物處于臨床研究階段，其中至少處于III期臨床研究階段的新型藥物如下表所示，可以看到這些藥物大部分都是治療各種類型的NSCLC，對于更兇猛的小細(xì)胞肺癌(SCLC)，目前還沒有新藥處于III期臨床階段。在這些新藥中除了針對各種靶向藥物外，還有一些是更為新型的免疫治療藥物，包括抗癌疫苗和免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑。
抗癌疫苗
抗癌疫苗分為預(yù)防型與治療型，預(yù)防型抗癌疫苗用于因病毒感染而引起的癌癥，如宮頸癌(多是由HPV感染而引起)，而治療型抗癌疫苗屬于癌癥免疫治療的一種，與其他抗癌藥物不同的是它們并不直接作用于癌細(xì)胞，它的作用過程簡要來說是這樣的(見圖1)：向體內(nèi)注入經(jīng)過特殊處理過的一種或者數(shù)種癌細(xì)胞上特有的抗原，抗原引發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致T細(xì)胞激活和相應(yīng)抗體的產(chǎn)生。殺傷性T細(xì)胞可以直接殺死特定的癌細(xì)胞，抗體識別癌細(xì)胞表面的抗原然后結(jié)合到癌細(xì)胞上，幫助免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞。而在抗癌疫苗的升級版——樹突狀細(xì)胞免疫療法中，抗原是直接從病人自身上獲取的，而且同時(shí)從病人身體上抽取造血干細(xì)胞，在體外分化成樹突狀細(xì)胞這種抗原識別能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，與從病人身體上提取的癌癥抗原一起孵育后再注入病人的體內(nèi)，這樣病人的免疫系統(tǒng)就會(huì)對癌細(xì)胞產(chǎn)生更為準(zhǔn)確和強(qiáng)大的免疫反應(yīng)和記憶，既可以幫助治療也可預(yù)防復(fù)發(fā)(圖2)。對于晚期肺癌這樣的重疴，抗癌疫苗是個(gè)非常具有前景的治療方法。
圖1
免疫節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)劑(Immune Checkpoint Regulators)
獲得性免疫系統(tǒng)的啟動(dòng)是一個(gè)比較復(fù)雜的機(jī)制，需要抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞的共同作用，在正常的機(jī)體中，激活和抑制信號保持著一個(gè)完美的平衡。任何一方遭受破壞就會(huì)導(dǎo)致自身免疫或者免疫不足。在獲得性免疫系統(tǒng)的激活中有很多節(jié)點(diǎn)(Checkpoint)，這些節(jié)點(diǎn)對免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常功能起到非常重要的作用，在腫瘤病人中這些節(jié)點(diǎn)的功能失調(diào)，而免疫節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的功能就是使獲得性免疫系統(tǒng)重新能夠識別癌變的細(xì)胞并殺死它們，這是一個(gè)雙管齊下的過程，一方面加強(qiáng)T細(xì)胞的激活，另一方面增強(qiáng)癌細(xì)胞的免疫原性。PD1/PDL1抑制劑就屬于免疫節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的一種，目前已經(jīng)有多種PD1抑制劑上市。另外處于臨床研究階段的免疫節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)劑還有細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4 (CTLA-4)抑制劑，吲哚胺2,3加雙氧酶(IDO)通路抑制劑等。
近10年從傳統(tǒng)的手術(shù)化療，到靶向抗腫瘤藥物再到免疫調(diào)節(jié)藥物，治療肺癌的方法不斷的發(fā)展和豐富，這為患者提供了更多的選擇和希望，肺癌也從一個(gè)幾乎是絕癥到治愈率越來越高的疾病。
主要參考資料
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http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/decade-of-innovation-cancer.pdf
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3. Chan, B, and Hughes, B. “Targeted therapy fornon-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future.”Translational Lung Cancer Research. February 2015.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4367711/
4. Farhat, F, and Houhou, W. “Targeted therapiesin non-small cell lung carcinoma: what have we achieved so far?” TherapeuticAdvances in Medical Oncology. July 2013.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707340/
5. Ahmed A. Mostafaand Don G. Morris*Immunotherapy for lung cancer: has it finally arrived? Front. Oncol., 22 October 2014 | http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2014.00288
信息來源：朗新醫(yī)藥信息
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