【稽查】“722”風(fēng)暴拯救了一類半死不活的企業(yè)
日期：2016/7/12
第三方稽查作為深入臨床試驗機構(gòu)對試驗數(shù)據(jù)進行稽查的直接執(zhí)行者，可以說是除臨床試驗直接利益相關(guān)方之外，距離“722”風(fēng)暴眼最近的一個。
現(xiàn)在監(jiān)管方、申辦方、CRO公司以及臨床試驗機構(gòu)進入了一種緊張又微妙的狀態(tài)。尤其對于面臨CFDA明確主體責(zé)任人身份，CRO和機構(gòu)紛紛前來勸退的申辦方來說，他們被臨床自查核查迅速拉伸到緊繃的狀態(tài)。在這種情況下，第三方稽查作為一雙這一切之外的眼睛受到一眾制藥企業(yè)前所未有的追捧。
“722”之下，藥企對于第三方稽查的熱情其實是在CFDA重壓和嚴要求之下的應(yīng)激反應(yīng)。以國內(nèi)一家第三方稽查公司為例，這家公司從開張一直到2014年幾乎沒有一單生意，但截止日前，這家第三方稽查公司的業(yè)務(wù)已經(jīng)覆蓋到100多家內(nèi)資藥企的300多個項目，其中有近200個項目來自“722”之后，而且排隊等著這家公司去稽查的項目有增無減。
第三方稽查作為深入臨床試驗機構(gòu)對試驗數(shù)據(jù)進行稽查的直接執(zhí)行者，可以說是除臨床試驗直接利益相關(guān)方之外，距離“722”風(fēng)暴眼最近的一個。
上述第三方稽查公司負責(zé)人柳偉（化名）說：“很多企業(yè)最關(guān)注的是自己的品種能否拿到相應(yīng)階段批件，最后能否成功通過審評上市?！倍鴮τ谂R床試驗的管理和質(zhì)量控制則不是其所接觸到的藥企客戶們重點關(guān)注的對象。
在這些突然積極邀請柳偉公司去做稽查的藥企中，想要稽查的項目多為生物等效性試驗或者化藥仿制藥臨床試驗，他們的第一訴求是：了解自己試驗項目的真實情況。因為很多企業(yè)都是把臨床試驗完全“大包”給CRO公司，對于臨床試驗的過程和最終結(jié)果是否能夠經(jīng)得起嚴格檢查和考驗，他們底氣不足。因此藥企一般會要求他們把試驗項目涉及的所有臨床試驗基地都查一遍。但柳偉他們往往在查完一家臨床試驗基地的數(shù)據(jù)之后，便會告知客戶，沒有再查其他基地的必要，因為一個基地的問題就已經(jīng)足夠多。
柳偉表示，針對臨床試驗數(shù)據(jù)的稽查主要集中在三個方面：知情同意書的簽署；受試者是否符合入、排標準；試驗藥物的使用。而這三大方面也是他的客戶們存在問題的主要領(lǐng)域，至于問題有多普遍，柳偉的描述是“基本上一查一個準”。柳偉的公司對稽查完成之后的很多清單品種給出的意見只有六個字：“強烈建議撤回”。據(jù)其介紹，至少有30家以上的藥企在他們的建議下主動撤回了在自查核查清單上的品種。
在稽查過程中，他們發(fā)現(xiàn)從試驗藥品的安全性相關(guān)證明，到藥品的儲存和運輸條件記錄，以及進入臨床試驗基地后的接收和管理記錄都存在不同程度缺失。受試者的血樣采集也是存在問題的一個主要領(lǐng)域，比如是否能夠證明所采集的血樣來自于相應(yīng)受試者，采集時間是否嚴格遵照臨床試驗方案執(zhí)行。此外，受試者知情同意書也存在由臨床醫(yī)生或者CRO工作人員代簽的情況。
純粹的臨床數(shù)據(jù)造假現(xiàn)在已經(jīng)很少見，但有關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)完整性和規(guī)范性問題卻普遍而嚴重。對此，CRO和臨床試驗機構(gòu)的處理辦法往往是：補。例如試驗藥品從藥廠運送到臨床試驗機構(gòu)的過程中，按照規(guī)定應(yīng)該有整個運送過程的溫度記錄，但因為相關(guān)人員當時并未做記錄，所以只能事后補充資料當中的溫度記錄。而對于CFDA在現(xiàn)場核查針對此類問題進行重點檢查的方式，很多藥企和CRO頗有異議。
對于臨床試驗核查到底應(yīng)該面向所有數(shù)據(jù)還是只針對關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，柳偉更傾向于前者。因為他認為，其他看似非關(guān)鍵的信息到底是否真實和規(guī)范對整個臨床試驗的影響很難判斷，這也是為何在臨床試驗過程中遵照GCP規(guī)范和臨床試驗方案被認為非常必要的原因之一。而且在原始數(shù)據(jù)無法溯源的情況下，事后人為填補數(shù)據(jù)無異于造假。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對于其監(jiān)管范圍內(nèi)的臨床試驗數(shù)據(jù)基本上都是進行關(guān)鍵性信息的檢查，除非有被舉報或者在關(guān)鍵性信息上被查出問題從而引起延伸檢查之后，一個臨床試驗項目的所有數(shù)據(jù)才會被全部核查。但柳偉認為，對申辦方和相關(guān)醫(yī)生都有著嚴厲處罰措施的FDA能如此行事有一個重要前提：FDA管轄范圍內(nèi)的臨床試驗基本上都真實可靠。“但CFDA不能這么做，因為國情不一樣。”柳偉如是說。
必須正視的是，CFDA此前為臨床試驗進行過程監(jiān)管而投入的資源十分有限，而且事實證明，目前對于臨床試驗的監(jiān)管問題重重。CFDA采用“撤回免責(zé)，不撤回發(fā)現(xiàn)后重罰”的做法就被外界認為在管理手段和管理資源上難以持續(xù)。CFDA陸續(xù)擴充稽查人員加大對臨床試驗監(jiān)管資源投入的一個良好開端，但面對在研和已提交申報的品種，以及按照規(guī)定要進行現(xiàn)場核查的清單品種，如此的工作量對于CFDA來說也是一個不小的挑戰(zhàn)。
而在申辦方方面，雖然國內(nèi)有一些企業(yè)、CRO公司在自己的內(nèi)部質(zhì)控體系中建立了自己的稽查隊伍，但這類稽查的水平和能力取決于公司內(nèi)部對于稽查工作的重視程度，而現(xiàn)實是很多企業(yè)對此重視不足，稽查職能形同虛設(shè)。此外，即使公司內(nèi)部稽查有能力發(fā)現(xiàn)和匯總問題，囿于其本身在公司內(nèi)部的弱勢地位，內(nèi)部稽查人員提出的整改和預(yù)防意見往往并不會得到公司臨床試驗項目執(zhí)行者們足夠的認可和執(zhí)行。
在臨床試驗機構(gòu)方面，其過于強勢的地位所帶來的一系列問題，讓業(yè)內(nèi)呼吁放開臨床試驗資質(zhì)認證制的聲音不斷高漲。在E藥經(jīng)理人的采訪過程中，多方人士均認為唯有放開臨床試驗資質(zhì)認證，才能真正扭轉(zhuǎn)臨床試驗中藥企、CRO與臨床基地、醫(yī)生之間的不對等地位，給藥企和CRO以自由選擇權(quán)。
當藥企和CRO獲得了自由選擇權(quán)以后，面對機構(gòu)中存在的所有問題，二者就有了更多的發(fā)言權(quán)。從第三方稽查的角度，柳偉說：“如果機構(gòu)拒不接受來自CRO和申辦方的合理要求和指導(dǎo)意見，那它就可能被換掉。作為買單方，話語權(quán)一定要在企業(yè)手上，否則臨床試驗永遠都做不好?！倍@也與“722”以來，CFDA厲行落實藥企作為臨床試驗申辦方主體責(zé)任的取向一致。放開臨床試驗資質(zhì)認證，是在強調(diào)藥企作為主體負有應(yīng)盡責(zé)任之時，給予他們同等權(quán)利的應(yīng)有之舉。放開之后，在CFDA嚴格飛檢和品種申報階段數(shù)據(jù)核查的前提下，藥企和CRO會有充分的動力對醫(yī)院進行GCP培訓(xùn)，監(jiān)督和指導(dǎo)醫(yī)生進行臨床試驗。
此外，柳偉認為目前臨床試驗領(lǐng)域中存在的大量不規(guī)范問題與國內(nèi)GCP理念和執(zhí)行力不足有很大關(guān)系，而造成這一情況的原因就在于現(xiàn)行GCP規(guī)范中相關(guān)實施細則不夠全面并缺乏可操作性。但更為重要的是，創(chuàng)造一種環(huán)境讓“沒有人敢去造假”，這才是一切指南和細則能夠真正發(fā)揮作用的前提。沒有嚴厲的懲戒措施，就沒有執(zhí)行力。
中國已經(jīng)走出了“缺醫(yī)少藥”的時代，對于質(zhì)量的更高要求是當下的重點。各方對于臨床試驗數(shù)據(jù)的規(guī)范性和完整性的空前重視始于“722”，但從目前的形勢判斷，不會止于“722”。一個共識是：“未來對于臨床試驗的管理，從嚴肯定會持續(xù)下去。”
信息來源：E藥經(jīng)理人
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