2015年藥品檢查報(bào)告：風(fēng)險(xiǎn)管理原則被多次提及,飛檢發(fā)現(xiàn)中藥飲片走票過票
日期：2016/6/8
6月3日，CFDI（CFDA食品藥品審核查驗(yàn)中心）發(fā)布了《2015年度藥品檢查報(bào)告》，全面回顧了2015年藥品GMP認(rèn)證檢查、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、GMP跟蹤檢查、中藥材GAP認(rèn)證檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、飛行檢查及國際觀察檢查情況。
2015年，總局核查中心組織開展藥品GMP認(rèn)證檢查、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、GMP跟蹤檢查、中藥材GAP認(rèn)證檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、飛行檢查及國際觀察檢查共計(jì) 698家/次。其中，GMP檢查（藥品GMP認(rèn)證檢查和藥品GMP跟蹤檢查）占據(jù)了檢查任務(wù)的50%以上的份額。
表1 2015年完成各類藥品檢查任務(wù)一覽表
GMP認(rèn)證檢查整改復(fù)核檢查和發(fā)放告誡信的比例上升
根據(jù)報(bào)告，藥品GMP認(rèn)證檢查數(shù)量較前兩年減少，全年共安排檢查224家/次，接收現(xiàn)場檢查報(bào)告236份，完成審核件221份，其中212家藥品生產(chǎn)企業(yè)通過藥品GMP認(rèn)證檢查，9家藥品生產(chǎn)企業(yè)未通過藥品GMP認(rèn)證檢查，占4.1%。整改復(fù)核檢查和發(fā)放告誡信的企業(yè)較前兩年比例明顯上升，整改復(fù)核檢查17家占7.7%，發(fā)出告誡信的企業(yè)68家，占13. 1%。發(fā)告誡信最多的省份是江蘇、湖南和四川。
從2015年GMP申請認(rèn)證的劑型包括大容量注射劑、小容量注射劑、凍干粉針劑、粉針劑、疫苗類產(chǎn)品、血液制品等可以看出，在2013年12月31日以后，仍是有生產(chǎn)廠家繼續(xù)認(rèn)證血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品。（注：2013年12月31日以前此類藥品的生產(chǎn)廠家若沒有通過2010年版GMP認(rèn)證將面臨停產(chǎn)）
根據(jù)報(bào)告可知，認(rèn)證檢查的企業(yè)中相當(dāng)一部分是經(jīng)歷搬遷或異地改造后申請認(rèn)證的，但其在申請認(rèn)證檢查中并沒有選擇風(fēng)險(xiǎn)高、工藝復(fù)雜的品種動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，而是選擇風(fēng)險(xiǎn)最低、工藝最簡單的品種，甚至選擇氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等品種，并不能代表其人員、設(shè)施設(shè)備與質(zhì)量體系運(yùn)行的最差條件，使得在短暫的現(xiàn)場檢查中問題的發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別帶來一定的局限性。另一方面，新轉(zhuǎn)移來的大多數(shù)品種在認(rèn)證檢查時(shí)沒有完成工藝驗(yàn)證，同樣使得認(rèn)證后的風(fēng)險(xiǎn)加大、認(rèn)證后的日常監(jiān)管壓力加大?？偩趾藮酥行臑榇思哟罅烁嬲]力度，告誡信的問題大多集中于此。
設(shè)備方面發(fā)現(xiàn)主要缺陷較少，目前缺陷主要集中在設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)，計(jì)量設(shè)備的校準(zhǔn)等方面，這也說明藥品2010年版GMP實(shí)施以來，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備的更新?lián)Q代較為徹底，企業(yè)也較為重視。
雖然在我國GMP認(rèn)證檢查工作已經(jīng)在2016年下放至省局，為使認(rèn)證檢查局限性帶來的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，2016年總局檢查中心將進(jìn)一步加大跟蹤檢查力度，將以往以劑型為主線的檢查模式逐步回歸到以品種為主線的檢查模式，基于風(fēng)險(xiǎn)、基于企業(yè)過往的認(rèn)證檢查情況，以問題和風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)為導(dǎo)向，有針對性的開展檢査。
GMP跟蹤檢查注重風(fēng)險(xiǎn)管理
2015年藥品GMP跟蹤檢查計(jì)劃271家/次，主要為注射劑、預(yù)防類生物制品（疫苗），同時(shí)涵蓋口服固體制劑、體外診斷試劑、原料藥等。此外，2015年選取胸腺肽類產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)作為針對生化藥品行業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查。在121家胸腺肽類藥品生產(chǎn)企業(yè)中，其中99家停產(chǎn)或不具備生產(chǎn)條件，實(shí)際共對22家企業(yè)實(shí)施了藥品GMP跟蹤檢查。
無論是GMP認(rèn)證檢查還是跟蹤檢查，風(fēng)險(xiǎn)管理原則被多次提及，這可以體現(xiàn)出總局檢查中心在吸收美國FDA的經(jīng)驗(yàn)：美國FDA并不將檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有問題均作為最終缺陷項(xiàng)，檢查員根據(jù)發(fā)現(xiàn)的問題結(jié)合對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷后形成最終缺陷項(xiàng)，并在召開檢查末次會(huì)時(shí)書面告知企業(yè)。
江蘇省藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查數(shù)量最多
2015年總局檢查中心共對114個(gè)品種（規(guī)格）進(jìn)行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，包括化學(xué)原料藥31個(gè)、化藥制劑56個(gè)、中藥8個(gè)、生物制品15個(gè)、血液制品4個(gè)，涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑、溶液劑、軟膏劑、外用凍干制劑、丸劑、原料藥、口服溶液劑和注射劑共9個(gè)劑型。
在藥審中心2015年發(fā)出的123個(gè)注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)中，企業(yè)提交申請93個(gè)，占76%；當(dāng)年開展現(xiàn)場檢查69個(gè)，占申請數(shù)量76%，企業(yè)撤回注冊申請及現(xiàn)場檢查的10個(gè)，占申請數(shù)量11%；臨床自查品種9個(gè)。對4個(gè)品種開展有因核查，其中2個(gè)釆取飛行檢查模式。
各省注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查數(shù)量可以從側(cè)面體現(xiàn)各省的注冊現(xiàn)狀，江蘇省注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查數(shù)量最多，共16個(gè)；其次是廣東省11個(gè)；再次是山東省10個(gè)。
飛行檢查中發(fā)現(xiàn)中藥飲片走票過票
2015年總局檢查中心共派出49個(gè)檢查組對59個(gè)企業(yè)進(jìn)行了飛行檢查， 其中銀杏葉提取物及制劑5個(gè)組8家企業(yè)，中藥飲片14個(gè)組19家企業(yè)，中藥提取物1個(gè)組2家企業(yè)，中藥制劑6個(gè)組6家企業(yè)，生化藥品8個(gè)組8家企業(yè)，化學(xué)原料藥8個(gè)組9家企業(yè)，化學(xué)藥制劑6個(gè)組6家企業(yè)，血液制品1個(gè)組1家企業(yè)。
接受飛行檢查的59家企業(yè)中，現(xiàn)場檢查通過的19家；不通過的39家；1家待處理。對不通過的39家中的37家采取了處理措施，其中22家被收回藥品GMP 證書，6家被吊銷藥品生產(chǎn)許可證，3家立案查處。
值得注意的是中藥飲片在飛行檢查中發(fā)現(xiàn)走票過票問題，為不法分子的經(jīng)營活動(dòng)提供便利，部分企業(yè)為藥販子或經(jīng)營企業(yè)生產(chǎn)、銷售假藥提供便利，并且虛開票據(jù)，使其合法化，導(dǎo)致大量無法保證質(zhì)量的中藥飲片流入市場。
加大進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查
自2011年起，總局檢查中心共68個(gè)檢查組前往20個(gè)國家對73個(gè)品種進(jìn)行了檢查。前3年檢查暴露出境外企業(yè)不重視我國藥品相關(guān)法律法規(guī)、不按照我國要求組織生產(chǎn)、對出口我國和出口其他國家的產(chǎn)品區(qū)別對待等問題。自2014年起，總局檢查中心檢查數(shù)量逐年加大，力求檢查覆蓋更加全面。對產(chǎn)品進(jìn)口量大、注冊量多及藥品合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)較高的國家和地區(qū)進(jìn)行重點(diǎn)檢查。
2015年共34個(gè)品種列入了現(xiàn)場檢查任務(wù)，總局檢查中心已完成檢查25個(gè)品種，3個(gè)品種的生產(chǎn)企業(yè)明確表示不接受或故意拖延檢查，另有6個(gè)品種因外事或?qū)徳u等原因推遲至2016年檢查。
值得注意的是德國某公司的某植物藥固體制劑變更用藥人群未及時(shí)申報(bào)被點(diǎn)名。原注冊申報(bào)說明書的適用人群為成人、0-6歲和7-12歲兒童。2007年8月德國當(dāng)局重新頒發(fā)上市銷售許可證書時(shí)調(diào)整用藥人群為12歲以上成人（原因：某成分容易導(dǎo)致兒童過敏），但企業(yè)于2008年提出再注冊申請時(shí)仍沿用原用法用量。
國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)GMP檢查的觀察以原料藥為主
根據(jù)總局國際會(huì)作司來函要求，總局檢查中心組織藥品GMP檢查員參加各類國際藥品GMP檢查觀察工作。2015年完成觀察74次，包括批準(zhǔn)前檢查、跟蹤檢查和飛行檢查等不同類型。檢查內(nèi)容方面，盡管不同藥品GMP檢查機(jī)構(gòu)檢查的重點(diǎn)存在一定的差異，但對質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、物料與產(chǎn)品、 生產(chǎn)管理、確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)注相對比較高。
2015年國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)GMP檢查的觀察任務(wù)渉及浙江、上海等18個(gè)省市，其中浙江、上海、 廣東、江蘇、河北、山東占全部任務(wù)量的17%。浙江22個(gè)觀察任務(wù)占據(jù)30%全國最高。
國際藥品GMP檢查觀察中涉及到的藥品包括原料藥、口服固體制劑、生物制劑、吸入劑、醫(yī)藥中間體、診斷試劑、膳食補(bǔ)充劑等147個(gè)產(chǎn)品。在147個(gè)檢查的產(chǎn)品中，包括99個(gè)原料藥的檢查，33個(gè)口服固體制劑的檢查，5個(gè)生物制劑的檢查。
74次檢查觀察中，檢查范圍包括原料藥的檢查次數(shù)共54次，約占全部檢查次數(shù)的73%，可見我國的出口項(xiàng)目主要還是以原料藥為主。檢查范圍包括口服固體制劑的檢查次數(shù)10次，約占全部檢查次數(shù)14%。
檢查的企業(yè)包括69家，其中國有企業(yè)16家，三資企業(yè)25家，私營企業(yè)28家。
表2 接受國際檢查的不同類型藥品分布情況
信息來源：上海醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)協(xié)會(huì)
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