【研發(fā)】改良型新藥立項(xiàng)：藥用氣霧劑大有可為
日期：2016/4/30
淘汰CFCs類藥用氣霧劑勢(shì)在必行，由此帶來(lái)工藝升級(jí)相關(guān)的劑型發(fā)展機(jī)會(huì)。
說(shuō)起氯氟烴（CFCs），不得不提起《關(guān)于消耗臭氧層物質(zhì)的蒙特利爾議定書》（以下簡(jiǎn)稱“議定書”），我國(guó)于1991年加入議定書。根據(jù)議定書，2007年1月1日，我國(guó)削減CFCs凍結(jié)量的85%（凍結(jié)量即1995-1997年這三年CFCs的平均生產(chǎn)量和消費(fèi)量）；2010年1月1日完全停止CFCs生產(chǎn)和消費(fèi)。
實(shí)際上，環(huán)保部門已經(jīng)提前在2007年就對(duì)氯氟烴（CFCs）物質(zhì)說(shuō)“不”。根據(jù)2007年5月28日國(guó)家環(huán)保總局發(fā)布的《關(guān)于禁止生產(chǎn)、銷售、進(jìn)出口以氯氟烴（CFCs）物質(zhì)為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品的公告》，自2007年7月1日起，禁止任何企業(yè)生產(chǎn)以氯氟烴（CFCs）為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品，生產(chǎn)過(guò)程中不得將氯氟烴作為清洗劑使用。自2007年9月1日起，禁止任何企業(yè)（包括生產(chǎn)企業(yè)以及經(jīng)銷商和零售商在內(nèi)的所有流通企業(yè)）銷售以氯氟烴為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品，禁止進(jìn)口、出口以氯氟烴物質(zhì)為制冷劑、發(fā)泡劑的家用電器產(chǎn)品和以氯氟烴為制冷工質(zhì)的家用電器產(chǎn)品用壓縮機(jī)。
氣霧劑行業(yè)包括普通氣霧劑行業(yè)和藥用氣霧劑行業(yè)。普通氣霧劑行業(yè)在1997年底已完成了CFCs淘汰。
由于藥品的特殊性和替代技術(shù)困難，藥用氣霧劑行業(yè)是最后一個(gè)開(kāi)展CFCs淘汰的領(lǐng)域。CFCs作為藥用輔料的藥用吸入式氣霧劑（MDI），曾屬于可以申請(qǐng)用途豁免的范圍，但今后被淘汰在所難免。
凡申請(qǐng)CFCs用途豁免的，必須每年向“議定書”締約方大會(huì)提出申請(qǐng)，經(jīng)締約方大會(huì)批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)和消費(fèi)。2010年，我國(guó)申請(qǐng)豁免量為972.2噸，2012年下降到532.04噸，2013年降至325.295噸。
山東京衛(wèi)制藥有限公司的沙丁胺醇?xì)忪F劑是申請(qǐng)豁免量下降最多的產(chǎn)品，2010年獲批豁免424.1噸，到2013年降到111.4噸。該公司丙酸倍氯米松氣霧劑的申請(qǐng)豁免量亦從202.8噸下降到24.6噸。
而按照CFDA“關(guān)于禁止使用CFCs生產(chǎn)藥用非吸入氣霧劑的公告”（第9號(hào)），自2013年7月1日起，不得使用CFCs生產(chǎn)藥用非吸入氣霧劑，此前生產(chǎn)的產(chǎn)品可流通使用至有效期止。CFDA對(duì)CFCs替代的藥用非吸入氣霧劑品種給予優(yōu)先審評(píng)，但未在2013年7月1日前提交補(bǔ)充申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)未予批準(zhǔn)的藥用非吸入氣霧劑品種，將依法注銷其藥品批準(zhǔn)文號(hào)。
然而，對(duì)藥用吸入氣霧劑品種使用CFCs還未完全禁止。比對(duì)2010年以來(lái)CFDA公布的申請(qǐng)豁免的藥用吸入式氣霧劑生產(chǎn)企業(yè)，與今年CFDA調(diào)研氯氟化碳類相關(guān)的藥用吸入式氣霧劑生產(chǎn)企業(yè)，山東力諾科峰制藥有限公司、吉林修正制藥有限公司/修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、四川大冢制藥有限公司和遼寧?？刀魈烊恢参镏扑幱邢薰疽巡辉诿麊沃小?/span>
不在名單的產(chǎn)品有部分已再注冊(cè)成功。如山東力諾科峰制藥有限公司的沙丁胺醇?xì)忪F劑和鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑在2015年2月再注冊(cè)；吉林修正制藥有限公司/修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的丙酸倍氯米松氣霧劑最近一次注冊(cè)時(shí)間是2012年；四川大冢制藥有限公司2015年新增鹽酸丙卡特羅粉霧劑批文，意味著其有意向使用粉霧劑替代原有氣霧劑劑型；遼寧海康恩天然植物制藥有限公司銀黃平喘氣霧劑最近一次再注冊(cè)是在2010年。
藥用氣霧劑根據(jù)所用的分散體系可分為三類：溶液型、混懸型以及乳劑型。在中國(guó)，藥用氣霧劑還可按照醫(yī)療用途分為3種：一是皮膚用氣霧劑，通過(guò)皮膚吸收的氣霧劑，又被稱為外用氣霧劑。二是腔道黏膜用氣霧劑，通過(guò)腔道和黏膜吸收，如口腔、鼻腔和陰道等。三是通過(guò)呼吸道吸入的氣霧劑（MDIs）。前兩種統(tǒng)稱為非呼吸道用吸入式氣霧劑。
目前常用的定量吸入氣霧劑，是通過(guò)含藥溶液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，直接噴至腔道黏膜、皮膚等的制劑。
其中，拋射劑是溶液或混懸液霧化的動(dòng)力，也是溶解或分散藥物與其他輔料的介質(zhì)。由于不同拋射劑的理化性質(zhì)不可能完全一致，因此，在變更拋射劑種類時(shí)，會(huì)引起處方工藝的變化，以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，最終可能影響產(chǎn)品的有效性。
CFCs是既往氣霧劑中最常使用的拋射劑，包括三氯一氟甲烷（CFC-11）、二氯二氟甲烷（CFC-12）和二氯四氟乙烷（CFC-114）等。
從環(huán)保的角度，目前主要有兩個(gè)替代CFCs的途徑：一是確定CFCs的替代品；二是采用其它給藥體系，例如，壓縮空氣霧化器、超聲霧化器、兩相體系、自身加壓系統(tǒng)、粉末吸入劑等。
當(dāng)前有4類常用的CFCs替代品：氟代烷烴（四氟乙烷HFA134a和七氟丙烷HFA227）、二甲醚（DME）、碳?xì)浠衔铮ó惗⊥椋┖蛪嚎s氣體類（如二氧化碳）。國(guó)外使用的替代拋射劑包括四氟乙烷（HFA134a）、七氟丙烷（HFA227）及二甲醚（DME）。
豁免批文數(shù)TOP 3產(chǎn)品現(xiàn)狀
沙丁胺醇?xì)忪F劑、鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑和丙酸倍氯米松氣霧劑是2010年要求豁免的CFCs類產(chǎn)品中批文數(shù)較多的三種。
沙丁胺醇?xì)忪F劑目前有18個(gè)批文，山西醫(yī)科大學(xué)制藥廠、黑龍江天龍藥業(yè)有限公司和山東京衛(wèi)制藥有限公司3家的生產(chǎn)批文是在2010年以前。2013年重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司就注銷了沙丁胺醇?xì)忪F劑（國(guó)藥準(zhǔn)字H50020452）和鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（國(guó)藥準(zhǔn)字H50020323）。目前已有的15個(gè)批文都是在2015年再注冊(cè)成功的。
沙丁胺醇吸入氣霧劑是進(jìn)入我國(guó)2015年版藥典的產(chǎn)品，但藥典中并沒(méi)有注明拋射劑的具體成分。
含有無(wú)氟利昂拋射劑HFA134a的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑是更新替代品，我國(guó)現(xiàn)有3個(gè)廠家上市，分別是GSK、上海信誼和山東京衛(wèi)。
鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑已被2015年藥典剔除，其曾被2010年版藥典收錄。目前有5個(gè)批文號(hào)，都是在2015年再注冊(cè)成功的。無(wú)錫福祈制藥有限公司鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（國(guó)藥準(zhǔn)字H32022731）在2013年被注銷。鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑的說(shuō)明書并沒(méi)有提及拋射劑的材料。
丙酸倍氯米松吸入氣霧劑和丙酸倍氯米松吸入粉霧劑都被錄入2015年版藥典，目前我國(guó)上市的劑型有氣霧劑、粉霧劑、鼻噴霧劑和鼻氣霧劑。
丙酸倍氯米松氣霧劑有8個(gè)批文號(hào)，除了修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的批文是2012年再注冊(cè)，其余7個(gè)都是在2015年再注冊(cè)成功。
丙酸倍氯米松粉霧劑只有一個(gè)批文，2014年再注冊(cè)成功。
丙酸倍氯米松鼻噴霧劑目前只有葛蘭素史克獲批。葛蘭素史克曾獲批丙酸倍氯米松鼻氣霧劑，但已退市，撤銷批文的原因是輔料含氟利昂11和氟利昂12。
2012年3月26日，一種新型的“干”的氣溶膠鼻用噴霧劑Qnasl（丙酸倍氯米松鼻噴劑）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎以及常年過(guò)敏性鼻炎12歲以上患者。Qnasl使用了環(huán)保的拋射劑氫氟烷HFA-134a（1,1,1,2-四氟乙烷）和無(wú)水的酒精。值得注意的是，該藥有內(nèi)置的劑量計(jì)算器，可反映剩余劑量，能清楚計(jì)算患者用量單元是否足量使用。該產(chǎn)品在我國(guó)暫未上市。
改良型新藥是目前不少企業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)，藥用氣霧劑禁用氯氟烴后對(duì)原有銷售額較大的產(chǎn)品升級(jí)是立項(xiàng)可供選擇的一個(gè)方向。溶液劑的選擇、拋射劑的選擇和裝置的改良是主要的升級(jí)方向。其中，裝置的改良，就如我國(guó)二類耗材和三類耗材目前難以取代進(jìn)口產(chǎn)品那樣，受限于材料學(xué)和模具。Qnasl的案例告訴我們——?jiǎng)?chuàng)新，有時(shí)僅僅就是比競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手多走一步。
信息來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
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