來那度胺是美國新基（Celgene）公司目前最重要的產品，筑起了非常高的專利壁壘，雙鷺能突破這些限制成功將國產的來那度胺推出上市，實在是一樁值得非常關注的案例。
4月24日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）發(fā)布公告：根據(jù)CFDA《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，CDE于2016年4月20日組織專家，按照《藥品審評中心優(yōu)先審評工作程序（試行）》，對申請優(yōu)先審評的用于抗腫瘤適應證的藥品注冊申請進行了審核論證。兩個注冊申請的品種為臨床急需或與我國現(xiàn)有治療藥品比較具有明顯的臨床優(yōu)勢，擬納入優(yōu)先審評程序：雙鷺藥業(yè)的來那度胺和勃林格殷格翰的阿法替尼。
CDE正在對這兩個擬優(yōu)先審評的藥物品種和企業(yè)予以公示，公示期5日。
雙鷺藥業(yè)的來那度胺將獲得優(yōu)先審評！這一消息在業(yè)界引發(fā)熱議。原因首先當然是因為來那度胺是一個重磅大品種；其次則是因為來那度胺的這四個受理號在731臨床自查風暴之后曾經一度被傳退審，但是現(xiàn)在獲得擬優(yōu)先審評的資格無疑是一個神轉折；第三則是因為這個藥物的原研是美國新基（Celgene）公司目前最重要的產品，筑起了非常高的專利壁壘，雙鷺能突破這些限制成功將國產的來那度胺推出上市，實在是一樁值得非常關注的案例。
CDE給出的理由是：臨床急需、第一家申請生產。
首先看看為何來那度胺重要？來那度胺是新基（Celgene）開發(fā)的新一代抗腫瘤藥，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥和多發(fā)性骨髓瘤。2005年12月27日，F(xiàn)DA通過快速審批程序批準新基研制的來那度胺膠囊上市。2006年6月29日，F(xiàn)DA批準來那度胺聯(lián)合地塞米松用于治療預先接受過至少一種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。另外，美國FDA和歐盟EMA分別在2015年2月17日和2月20日相繼擴展了來那度胺的治療適應癥——和地塞米松聯(lián)合使用作為一線用藥治療多發(fā)性骨髓瘤，更加說明來那度胺已經取得了全球范圍內醫(yī)生和患者的廣泛認可。
根據(jù)Celgene公司年報顯示，來那度胺2013年銷售收入42.8億美元，2014年全球銷售額達到49.8億元，增長率為16.4%，來那度胺的全球年銷售額預計5年內將再翻一番，至2020年年售峰額或高達100億美元！成為未來全球最受關注的重磅產品。
雙鷺藥業(yè)的來那度胺制劑完成驗證性臨床研究，于2014年11月18日進入CDE進行審評，是國內第一家申報生產的。
多發(fā)性骨髓是目前臨床急需藥物的一個領域，繼多地將萬珂（硼替佐米，來那度胺的上一代藥品）納入醫(yī)保范圍之后，3月8日國家衛(wèi)計委主任李斌在兩會期間答記者問提及，衛(wèi)計委已經開始以5種藥為試點啟動國家談判，排在第一位的就是來那度胺。目前，新基的來那度胺國內銷售價為5.9萬元（25毫克×21粒/盒）、4.6萬元（10毫克×21粒/盒），患者年均藥物治療費用達60萬—70萬元。
美國Celgene公司的來那度胺上市后，印度Natco公司（Lenalid）也在印度生產銷售來那度胺膠囊。
目前，在國內尚無國產來那度胺制劑合法上市，僅有美國Celgene公司的進口產品銷售。在中國專利數(shù)據(jù)庫中，可以檢索到Celgene公司在中國申請了29件與來那度胺相關的專利，且其中部分核心專利的有效期2024年才到期。這也導致目前在國內除了雙鷺藥業(yè)以外國內其他申報的公司都沒有開展臨床試驗，因為一旦侵犯美國Celgene公司本品核心專利的來拿度胺膠囊產品上市就可能面臨著Celgene公司發(fā)起的訴訟和若一旦被判專利侵權將面臨巨額的專利罰金。
鑒于對以上已公開專利的分析，可以發(fā)現(xiàn)若要開發(fā)來那度胺，就需要發(fā)明一條與Celgene公司合成專利路線不同的合成來那度胺的方法，以及發(fā)明新的晶型以及充分注意其他專利對本品的開發(fā)限制。
南京卡文迪許生物工程技術有限公司（雙鷺藥業(yè)子公司）發(fā)明了一條全新路線來合成來那度胺，該發(fā)明已于2009年5月向國家知識產權局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中間體”的專利申請文件，申請?zhí)枺?00910142160.9，該專利目前已經授權。另外，南京卡文迪許生物工程技術有限公司還發(fā)明了來那度胺的三種新的多晶型物I、II、III。該發(fā)明已于2009年10月份向國家知識產權局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和藥用組合物”的發(fā)明申請文件，申請?zhí)枺?00910210392.3。該專利目前已經授權。
公司開展的專利應對布置策略結合以上兩個專利成功授權標志著繞開了Celgene公司的本品專利限制，使得北京雙鷺藥業(yè)聯(lián)合南京卡文迪許公司共同開發(fā)的國產來那度胺制劑成功挑戰(zhàn)了Celgene的專利壁壘及限制。雙鷺藥業(yè)的來那度胺已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞、印度等國家申請了專利，部分專利已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞獲得專利授權。
雙鷺藥業(yè)的成功挑戰(zhàn)也引起Celgene公司的高度重視，Celgene公司相關高管幾番來華與我方溝通談判合作開發(fā)的可能性。此次成功挑戰(zhàn)原研專利也充分說明國內制藥企業(yè)已經具備了從傳統(tǒng)的仿制藥邁入仿制依托創(chuàng)新的國際化發(fā)展的能力，也標志著國內藥企全球化成長之路即將開啟。
