【明晰】不得不察的生物類似藥相關(guān)概念
日期：2016/2/19
生物類似藥近年來(lái)依然是國(guó)內(nèi)外制藥界的熱點(diǎn)領(lǐng)域，在中國(guó)更是炙手可熱。面對(duì)專利保護(hù)已經(jīng)或即將到期的許多生物藥以及龐大的市場(chǎng)，中國(guó)許多制藥公司(尤其是一些原來(lái)做化學(xué)仿制藥的公司)也摩拳擦掌，準(zhǔn)備大舉進(jìn)軍生物類似藥市場(chǎng)。
根據(jù)湯森路透的最新數(shù)據(jù)，全球在研生物類似藥數(shù)量最多的國(guó)家不是美國(guó)，而是中國(guó)。另外，國(guó)內(nèi)外媒體也有關(guān)于生物類似藥的大量報(bào)道，一些國(guó)際大型生物公司和市場(chǎng)調(diào)研、咨詢公司也發(fā)表了不少有關(guān)生物類似藥的白皮書(shū)或?qū)I(yè)報(bào)告。其中比較著名、在業(yè)內(nèi)有廣泛影響的有：全球最大的生物技術(shù)公司安進(jìn)發(fā)表的“Biologics and biosimilars: an overview”(生物制品與生物類似藥概述)，湯森路透公司發(fā)表的“An outlook on US biosimilar competition”(美國(guó)生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)展望)等。
那么，到底何為生物類似藥?
在介紹什么是生物類似藥之前，有必要先說(shuō)說(shuō)什么是生物藥，什么是生物制藥。尤其是生物制藥(biopharm, biopharmaceutical)，這是一個(gè)非常令人混淆、迷惑的概念。
乍一看或者狹義地說(shuō)，生物制藥是指采用生物技術(shù)生產(chǎn)的生物制品(生物藥)，其對(duì)應(yīng)詞是小分子、通過(guò)化學(xué)合成的化學(xué)藥(也包括采用化學(xué)合成方法得到的分子量相對(duì)較大的多肽等)。所以，生物藥與化學(xué)藥的根本區(qū)別并非藥品的分子量大小?，F(xiàn)在的技術(shù)發(fā)展已經(jīng)可以通過(guò)化學(xué)合成(自動(dòng)化)的方式合成長(zhǎng)達(dá)上百個(gè)氨基酸的多肽，分子量可達(dá)上萬(wàn)，但這些藥(無(wú)論是試驗(yàn)性還是臨床用的)都算不上生物藥，雖然多肽本身聽(tīng)起來(lái)像是生物制品。所以，這個(gè)狹義的生物制藥只能說(shuō)是大致等同于生物藥。但是，采用生物技術(shù)生產(chǎn)的藥并非一定是生物藥，因?yàn)椴簧傩》肿踊瘜W(xué)藥也可以采用現(xiàn)代生物工程技術(shù)在微生物體內(nèi)合成。
廣義的生物制藥概念也包括化學(xué)藥。有多種原因?qū)е律镏扑幐拍畹耐庋?。一是由有些藥的特點(diǎn)決定的。比如基于ADC技術(shù)(Antibody-Drug Conjugates，抗體藥物偶聯(lián))的藥，這類藥盡管歸類于抗體藥，但顯然不是純粹的抗體，而是抗體或者抗體片段與化學(xué)藥通過(guò)特別的接頭(linker)偶聯(lián)而成，所以這類藥更像生物藥與化學(xué)藥的結(jié)合體。從這個(gè)意義上說(shuō)，生物藥與化學(xué)藥并無(wú)嚴(yán)格的界限。二是目前幾乎沒(méi)有大型國(guó)際藥企(尤其是TOP 20)只做化學(xué)藥，越來(lái)越多的原來(lái)只做化學(xué)藥的傳統(tǒng)制藥公司開(kāi)始進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域，其中百時(shí)美施貴寶(BMS)公司就是一個(gè)典型例子。另外，生物藥在藥品市場(chǎng)中的份額也逐年增大，重要性隨之增大，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)也決定了會(huì)有更多的制藥公司研發(fā)生物藥。
臨床應(yīng)用的生物藥可謂多種多樣，目前至少包括：疫苗(包括預(yù)防性和治療性)、血液及血液制品、基因治療藥(我國(guó)和歐洲均已有批準(zhǔn)上市)、器官組織、細(xì)胞(如用于治療的干細(xì)胞)以及重組治療性蛋白。
在生物藥中，最為重要的是治療性蛋白。在歐盟和美國(guó)市場(chǎng)，已有上百種蛋白質(zhì)類的生物藥獲準(zhǔn)上市，每年有上千億美元的市場(chǎng)銷售額，其中包括全球第一個(gè)生物技術(shù)藥、美國(guó)FDA在1982年批準(zhǔn)的Humulin(即在大腸桿菌合成的人胰島素，用于治療糖尿病，轉(zhuǎn)讓自著名的基因泰克公司)。目前還有至少數(shù)以百計(jì)的蛋白類藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。毫無(wú)疑問(wèn)，以后會(huì)有更多的蛋白類藥物獲批上市。
而對(duì)于蛋白藥物而言，最重要的是抗體類藥物，約占蛋白藥一半的市場(chǎng)份額，所以，對(duì)于生物類似藥企業(yè)而言，要仿制的首要目標(biāo)就是抗體藥，對(duì)于抗體類藥物，在本系列文章以后還會(huì)專文詳談。
治療性蛋白類藥物有多種多樣，根據(jù)其藥理活性可分為5類：1)替換人體內(nèi)缺失或者不正常的蛋白；2)增強(qiáng)人體內(nèi)已經(jīng)存在的信號(hào)通路；3)提供新的功能或者活性；4)干擾人體內(nèi)的某種分子或者器官組織；5)輸送其它化學(xué)藥或者蛋白。而根據(jù)治療性蛋白的分子類型又可分為：抗體藥、Fc(抗體可結(jié)晶片段)融合蛋白(此類蛋白也常被歸入廣義的抗體藥類別)、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長(zhǎng)因子、激素(荷爾蒙)、干擾素、白細(xì)胞介素、溶栓劑等。
對(duì)于生物類似藥(biosimilar)的定義，各國(guó)并無(wú)統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的定義和看法。在我國(guó)，biosimilar至今仍有多種譯法，除了生物類似藥外，還有生物仿制藥、生物類似物等。2015年3月，CFDA在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”。
筆者認(rèn)為，“生物類似藥”的譯法最好，今后我國(guó)有必要將biosimilar譯名統(tǒng)一規(guī)范為“生物類似藥”。相比于化學(xué)仿制藥(generics)，生物類似藥和化學(xué)仿制藥的核心區(qū)別是生物類似藥只能與原研生物藥類似，而不可能完全一樣。
另外，從國(guó)際上看，對(duì)生物類似藥的定義，主要來(lái)自如下3個(gè)最為重要和有影響力的機(jī)構(gòu)組織。
世衛(wèi)組織(WHO)：“A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product.”
試譯如下：與一種已經(jīng)批準(zhǔn)的參比生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品。
歐盟EMA：“A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.”
試譯如下：與已經(jīng)存在的生物藥(即：參比藥)類似的生物藥。在批準(zhǔn)時(shí)，該生物類似藥自身的可變性以及與參比藥的任何不同之處均應(yīng)被證明不影響仿制藥的安全性和有效性。
美國(guó)FDA：“A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product.”
試譯如下：與一種美國(guó)批準(zhǔn)的參比生物產(chǎn)品高度相似，盡管無(wú)活性組分有小的差異；在臨床上和參比生物產(chǎn)品相比在安全性、純度與效力方面沒(méi)有顯著差異。
盡管上述三種定義不盡相同，卻是大同小異，并且都強(qiáng)調(diào)生物類似藥安全性的重要性。這個(gè)安全性主要是指病人或健康受試者身上的臨床安全表現(xiàn)，這也決定了生物類似藥必須要有臨床試驗(yàn)來(lái)證明與參比原研生物藥相比有相似的安全性(當(dāng)然還必須包括有效性等)。這也是生物類似藥和化學(xué)仿制藥的一大不同，對(duì)于兩者的不同，以后筆者將專文詳談。
信息來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
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