【進(jìn)展】大復(fù)方中藥敲開(kāi)國(guó)際審評(píng)大門(mén)
日期：2016/1/14
連花清瘟膠囊獲批進(jìn)入美國(guó)FDAⅡ期臨床
近日，以嶺藥業(yè)生產(chǎn)的治感冒、抗流感藥物連花清瘟膠囊獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批復(fù)，同意在美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，這是我國(guó)也是全球首個(gè)正式獲得美國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的大復(fù)方中藥。
美國(guó)FDA是國(guó)際公認(rèn)的藥品審批與監(jiān)管的權(quán)威機(jī)構(gòu)，中藥在美國(guó)FDA的注冊(cè)是中醫(yī)藥進(jìn)入國(guó)際主流醫(yī)藥市場(chǎng)的重要關(guān)口。近年來(lái)，中醫(yī)藥逐漸被國(guó)際認(rèn)可，尤其是最近我國(guó)科學(xué)家屠呦呦因成功研制出中藥青蒿素獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，更使中藥在西方醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生了重大影響，使中藥走向世界成為可能。
此次申報(bào)美國(guó)FDA Ⅱ期臨床的連花清瘟膠囊是以嶺藥業(yè)2003年“非典”期間通過(guò)國(guó)家綠色通道審批的治感冒、抗流感中藥，是在中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)下，汲取三個(gè)朝代治療感冒、流感等外感熱病的用藥經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代抗病毒、抑菌、提高免疫等研究成果創(chuàng)制而成。一是結(jié)合漢代醫(yī)圣張仲景治療外感熱病的經(jīng)典名方“麻杏石甘湯”，該方用于臨床至今已有兩千多年的歷史；二是采用了明代名醫(yī)吳又可治療瘟疫擅用大黃的特點(diǎn)，讓火熱毒邪盡快盡早從大便中排出，以截?cái)嗖?shì)；三是結(jié)合了清代溫病大家吳鞠通創(chuàng)立的治療外感熱病的“銀翹散”。
近年來(lái)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院、廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等多家科研機(jī)構(gòu)對(duì)連花清瘟膠囊進(jìn)行了大量科學(xué)研究，證明其具有廣譜抗病毒作用，尤其是對(duì)甲型流感病毒(H1N1、H3N2)、禽流感病毒(H5N1、H9N2)、乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒等均有較強(qiáng)的抑制殺滅作用。
這些年來(lái)，甲型流感、禽流感、乙型流感等呼吸道傳染性疾病不斷肆虐。十年來(lái)，連花清瘟膠囊13次被列入國(guó)家級(jí)診療方案，成為推薦用藥。2009年我國(guó)甲流大范圍流行時(shí)，連花清瘟膠囊發(fā)揮了很好的治療作用。因此，原國(guó)家衛(wèi)生部將其列入《人感染甲型H1N1流感診療方案(2009版)》推薦用藥，2011年成為原衛(wèi)生部《流行性感冒診斷與治療指南》推薦用藥，2013年、2014年又連續(xù)列入衛(wèi)計(jì)委禽流感治療推薦用藥。值得一提的是，因?yàn)檫B花清瘟膠囊良好的廣譜抗病毒作用以及在治療流行性感冒中發(fā)揮出的顯著效果，該藥榮獲2011年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，成為我國(guó)第一個(gè)獲此殊榮的治感冒、抗流感中成藥。
在2009年甲型流感流行期間，以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，聯(lián)合國(guó)內(nèi)9家醫(yī)院開(kāi)展了與國(guó)際接軌的連花清瘟膠囊治療甲流的循證醫(yī)學(xué)研究。研究結(jié)果表明：連花清瘟膠囊在退熱、緩解鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、肌肉酸痛等癥狀方面優(yōu)于達(dá)菲，且治療費(fèi)用低廉，僅為達(dá)菲的1/8。此循證醫(yī)學(xué)研究在世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)平臺(tái)上進(jìn)行了注冊(cè)，為這次美國(guó)FDA注冊(cè)提供了有力的臨床證據(jù)。
連花清瘟膠囊是我國(guó)治療感冒、流感的代表性中成藥。上市10余年來(lái)，已經(jīng)覆蓋全國(guó)12萬(wàn)家醫(yī)院、藥店，累計(jì)約有8億人次服用該藥，未發(fā)現(xiàn)任何安全性問(wèn)題，深受廣大臨床醫(yī)生和患者的認(rèn)可。2015年榮登中國(guó)非處方藥品最暢銷(xiāo)中成藥榜單，獲得感冒咳嗽類非處方藥第二名。
一直以來(lái)，成份復(fù)雜的中藥都苦于難以像化學(xué)藥一樣說(shuō)明成份以及各個(gè)成份的作用機(jī)制，大復(fù)方中藥更是難上加難。此外，中藥中含有的毒性藥材、毒性成份、動(dòng)物藥，也一直令西方藥學(xué)界充滿疑慮。中藥應(yīng)該如何跨越重重難關(guān)？以中醫(yī)思維為指導(dǎo)的中藥，與西方的化學(xué)藥、生物藥有著截然不同的特點(diǎn)，中藥企業(yè)與美國(guó)藥審機(jī)構(gòu)如何相互理解、磨合、博弈或讓步？
目前獲批進(jìn)入歐美新藥臨床研究的中成藥不足20種。其中，昆明圣火藥業(yè)的血塞通軟膠囊僅含1味藥，天士力藥業(yè)的復(fù)方丹參滴丸含3味藥，康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊中含5味藥，上?，F(xiàn)代中藥科技的扶正化瘀片含6味藥……據(jù)此次申報(bào)工作的主要負(fù)責(zé)人、以嶺藥業(yè)醫(yī)藥研究院院長(zhǎng)田書(shū)彥介紹：“此前最多也就是6味藥，而連花清瘟膠囊由13味藥組成。即使在以嶺藥業(yè)自己的品種中，該品種也是藥味較多的。”
2015年12月19日，田書(shū)彥院長(zhǎng)與美國(guó)臨床管理中心專家洽談Ⅱ期臨床事宜。
為什么選擇以藥味更多的連花清瘟膠囊來(lái)敲FDA的大門(mén)？田書(shū)彥解釋：“這主要是出于市場(chǎng)方面的考慮。目前美國(guó)市場(chǎng)的抗流感藥物都是針對(duì)特定癥狀的，還沒(méi)有能夠真正綜合抗流感的藥物，連花清瘟膠囊針對(duì)流感多個(gè)癥狀的綜合療效正是美國(guó)市場(chǎng)最需要的?！蓖瑫r(shí)，連花清瘟膠囊是非處方藥物，如果能進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，美國(guó)患者可以自己在藥店購(gòu)買(mǎi)，比處方藥更有市場(chǎng)前景。此外，該品種在國(guó)內(nèi)經(jīng)過(guò)了10多年應(yīng)用，療效和安全性證據(jù)充足。
“我們?cè)瓉?lái)也考慮大復(fù)方申報(bào)起來(lái)會(huì)不會(huì)特別難，真正試了以后，發(fā)現(xiàn)跟想象中差別很大。”田書(shū)彥表示，相對(duì)于明確成份、作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)，美方對(duì)安全性、有效性、滿足需求的重視才是第一位的。她舉例說(shuō)，美國(guó)FDA其實(shí)已經(jīng)考慮到中成藥的成份復(fù)雜問(wèn)題，因此并不要求申報(bào)企業(yè)將每種成份說(shuō)明白，而是將整個(gè)中成藥當(dāng)成一個(gè)成份，不要求對(duì)每一個(gè)化合物做鑒定，只需要申報(bào)企業(yè)對(duì)其中的幾大類成份所占的百分比進(jìn)行描述，如蒽醌類、黃酮類等分別占多少。
田書(shū)彥指出，相對(duì)于在大復(fù)方問(wèn)題上的務(wù)實(shí)、通融，對(duì)于涉及安全性的部分，美FDA則要求非常嚴(yán)格。如中醫(yī)藥自古講究“以毒攻毒”，通過(guò)配伍減毒增效等，擅用毒性藥材。這與看待毒性成份非黑即白的歐美藥學(xué)理念有重大差異。
連花清瘟膠囊中的麻黃，其中的麻黃素就是毒性成份，雖然含量很低。早在2008年，美國(guó)就已經(jīng)禁止麻黃作為保健食品進(jìn)口。雖然沒(méi)有明令禁止中成藥使用麻黃，田書(shū)彥表示，這確實(shí)是美方的重點(diǎn)關(guān)注部分，并要求后期做很多安全性試驗(yàn)、毒理藥效試驗(yàn)等?！斑@在我們的預(yù)期內(nèi)，也是讓他們了解中藥配伍減毒增效的途徑。”
質(zhì)量的穩(wěn)定、可控是FDA對(duì)于中藥的另一項(xiàng)嚴(yán)格要求。田書(shū)彥介紹，以前在國(guó)內(nèi)制藥，原材料只有品種和品級(jí)的要求。畢竟中成藥的原材料大多是藥用植物，生長(zhǎng)地區(qū)的土壤、氣候、季節(jié)等自然環(huán)境以及生長(zhǎng)年限不同，都會(huì)令藥材質(zhì)量有較大差異。而此次FDA則要求，將來(lái)Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí)將用到的藥品，其原材料收獲地點(diǎn)必須確定，甚至要運(yùn)用全球定位系統(tǒng)精確固定。
無(wú)數(shù)次溝通終于換來(lái)連花清瘟膠囊獲得FDA的IND批準(zhǔn)。
“這方面，我們要改變自己的習(xí)慣來(lái)適應(yīng)國(guó)際規(guī)范。當(dāng)然，在有些方面，我們也希望他們了解和尊重中藥的特點(diǎn)?！碧飼?shū)彥指出，如上面談到的中藥質(zhì)量，作為自然界生長(zhǎng)的植物，每一批藥材不可能像化學(xué)藥一樣做到完全一致。對(duì)此，美方表示，不強(qiáng)求完全一致，只要相關(guān)指標(biāo)波動(dòng)控制在可接受范圍(±10%)內(nèi)即可。
更多的時(shí)候，中藥企業(yè)和美國(guó)FDA像是合作伙伴，共同探索適合中藥的審批規(guī)則。“比如，F(xiàn)DA提出讓我們嘗試著做生物效價(jià)的測(cè)定方法探討，即找出該藥對(duì)一些特異性癥狀的效果分析。”田書(shū)彥坦言，“這對(duì)我們有一定難度。畢竟流感的臨床表現(xiàn)比較多樣化，很難找出哪個(gè)指標(biāo)更有代表性、特異性、精確度。所以，以嶺藥業(yè)將與國(guó)內(nèi)有關(guān)呼吸系統(tǒng)專家探討?！?/span>
再比如，以前在美注冊(cè)成功的感冒藥都是針對(duì)具體癥狀，但連花清瘟膠囊則強(qiáng)調(diào)綜合治療。對(duì)此，美方一開(kāi)始要求進(jìn)行定性研究，要求考察病毒轉(zhuǎn)陰率等。后來(lái)，在了解了中藥的治療原則和特點(diǎn)后，將最初流感定性檢測(cè)為陰性的病例，只要相關(guān)癥狀緩解，也算有效病例?！斑@是我們開(kāi)始沒(méi)有想到的。可能是因?yàn)楫?dāng)前流感病毒變異太快，美國(guó)急需可以抗各種病毒的感冒藥。由此也可見(jiàn)美國(guó)FDA對(duì)中藥的興趣、積極性?！碧飼?shū)彥說(shuō)。
多年來(lái)，中成藥在海外市場(chǎng)的份額一直很小，不少國(guó)內(nèi)中藥企業(yè)認(rèn)為，不值得為這樣的小市場(chǎng)投入大量的人力、物力、財(cái)力做新藥申報(bào)。還有業(yè)界人士認(rèn)為，在海外申報(bào)注冊(cè)中藥新藥，更大的目的在于國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)，是一種形象工程。
對(duì)此，田書(shū)彥表示，以嶺藥業(yè)做出這樣的戰(zhàn)略部署是因?yàn)榭辞辶酥兴幾呦蚴澜缡谴髣?shì)所趨。近期國(guó)內(nèi)中藥審批的一系列改革，都指向全球化，要求與國(guó)際接軌?！凹热蝗绱耍覀兙椭苯拥矫绹?guó)去試試看、學(xué)學(xué)看，豈不是更好？”
信息來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
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